刘士敬：乙型病毒性肝炎肝硬化也应该抗病毒
解放军三○二医院中西医结合肝病科主任、主任医师 刘士敬博士
慢性乙肝之所以进展为肝硬化，罪魁祸首当属乙肝病毒，由于病毒没能很好地被抑制，肝细胞炎症也就不能得到控制，逐渐形成肝纤维化。在此阶段，病毒仍然很活跃，促进肝纤维化加重，终于发展成肝硬化。也就是说，从肝炎→肝纤维化→肝硬化，病毒始终在起作用。乙肝患者到了肝硬化阶段，并非必定走向肝衰竭而死亡，如果想办法抑制病毒，去除或减轻病毒的作用，可能阻止肝硬化加重或肝癌的进程，患者也完全可以生存下去，并获得较好的生存质量。肝硬化如果去除病因就可能不再向前发展，并且可以由活动性肝硬化变成静止性肝硬化。
最近以来，国内外不断报道
应用核苷类抗病毒药物治疗活动性肝硬化、失代偿性肝硬化成功的例子。与对照组比较，采用抗病毒药物的患者生存期延长，生存质量提高，病死率降低，这也是肝炎后肝硬化治疗的新进展之一。但是，肝炎后肝硬化的抗病毒治疗，并非人人皆宜，目前尚不能视为常规治疗方法，也并非因为使用了抗病毒药物，肝硬化治疗就不成问题了，也有失败的病例。
应用抗病毒药应注意如下几个问题：
1、肝硬化必须有明确的病毒活跃复制指标，乙肝病毒e抗原、HBV-DNA阳性。不少肝硬化患者的病毒复制指标不明显，不宜采用抗病毒治疗。
2、肝硬化早期
应用抗病毒治疗效果较好，而失代偿期的
应用属于“没有办法的办法”。
应用核苷类抗洪病毒药物治疗乙肝肝硬化，必须征得患者自己同意，在专业医生严密观察下进行，而不征得患者同意，医生主观决定用药是不适当的，患者擅自用药也不可取。因为一旦出现病毒变异或随意停药可能发生严重后果。
3、抗病毒治疗同时，其他综合疗法不可偏废，特别是失代偿性肝硬化患者，补充血浆、白蛋白不可少；有感染迹象要加用抗生素，以减少内毒素血症对肝脏的影响。
4、不得选用干扰素治疗肝硬化，否则会加重病情，这已成定论，尽管国外有报告用干扰素治疗者，但国内专家不主张用。
5、也可选用氧化苦参碱、胸腺肽治疗，这些药物作用温和，抗病毒效果确实，兼有抗纤维化作用。患者用药的依从性也好。
乙肝肝硬化患者进行抗病毒治疗的具体方案是：
1、乙肝患者病情已经进入肝硬化阶段，但是肝功能处于代偿期，一般属Child-Pugh A级（可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，转氨酶可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等）。此时属于早期肝硬化，如果患者化验检查乙肝病毒复制指标为阳性，抗病毒治疗依然有必要，并且很关键，因为病毒不断复制，往往是病情加重的直接因素。乙肝病毒e抗原阳性者（乙肝“大三阳”）患者的抗病毒治疗指征为HBV-DNA≥100,000拷贝/毫升，乙肝病毒e抗原阴性者（乙肝“小三阳”）为HBV-DNA≥10,000拷贝/毫升，转氨酶正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和肝癌的发生。使用的具体药物和方法为：
1）拉米夫定：100毫克，每日1次口服。需长期
应用，不能擅自中断，如果抗病毒效果良好，获得持续应答，病毒变异指标始终为阴性，需要长期服用。
2）阿德福韦酯：10毫克，每日1次口服。可以首次选用，也可以用于使用拉米夫定治疗失败者，需长期
应用。
3）恩替卡韦：0.5毫克，每日1次口服，可以首次选用，也可以用于使用拉米夫定治疗失败者，需长期
应用。
4）拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦同属核苷类抗病毒药物，是不同时期的抗病毒治疗代表药物，都有共同的特点，例如抗病毒效力较强，使用期间没有明显副作用，但是也有同样的问题，就是疗程漫长，不能轻易停药，一旦停药有可能出现“反弹”和复发现象。
5）干扰素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。
2、晚期肝硬化，也就是医学上说的失代偿期肝硬化，患者肝功能属Child-Pugh B、C级（常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿表现，如血清白蛋白<35g/L，胆红素>35mmol/L，转氨酶不同程度升高，凝血酶原活动度（PTA）<60%。此时进行抗病毒治疗并非抗病毒治疗的理想时机，但是如果患者肝脏炎症明显，肝功检查转氨酶、胆红素显著升高，可以尝试使用抗病毒治疗。治疗指征为乙肝病毒DNA阳性，肝功异常。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证，不考虑使用。对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物，例如阿德福韦或恩替卡韦。乙肝肝硬化抗病毒治疗依然非常重要，治疗必须坚持到底。乙肝病毒复制是导致肝组织长期处于炎症状态以及不断纤维化的根本原因，乙肝患者病情无论轻重缓急，只要病毒处于复制状态都应该进行抗病毒治疗，对于肝硬化患者来说也不例外，如果肝硬化患者乙肝病毒依然活跃复制，硬化的程度和癌变的可能也会加大。乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗很有讲究，首先是要选择有效安全性好、长期使用不变异或变异率较低的的抗病毒药物，这就是目前常用的核苷类似物，如阿德福韦和恩替卡韦，而不宜使用干扰素类抗病毒药物。目前最好的抗病毒药物也只是有效地抑制乙肝病毒复制，绝非杀灭乙肝病毒，所以治疗目的就是要长期不断地抑制病毒，直到乙肝病毒基因库被逐渐耗竭，临床上需要长期用药，定期检测，始终保持乙肝病毒复制指标为阴性，最好达到乙肝病毒表面抗原彻底消失。核苷类似物有一个共同的特点，就是不能轻易停药，一旦停药有可能引起病情的严重复发和反弹，有时引起肝功能衰竭，危及生命，所以肝硬化患者使用抗病毒治疗一定要坚持到底，不要轻易停药。乙肝肝硬化患者进行抗病毒治疗安全性是第一位的，因此，抗病毒治疗一旦实施，只少每3个月进行1次监测，检测项目包括：血象、肝功能、肾功能、乙肝病毒治标等等，尤其是对有多种引起肾脏损害危险因素的患者更注意密切监测观察。
