背景 替比夫定(telbivudine, LdT)是中国国家食品药品监督管理局(SFDA)2007年批准的新型左旋核苷类似物,用于治疗慢性乙型肝炎。GLOBE研究(Ⅲ期临床试验)显示LdT比拉米夫定(LAM)具有更强的抗病毒作用和良好的安全性。018研究是一项Ⅲb期随机、对照的国际多中心临床试验,旨在比较LdT与阿德福韦酯(ADV)治疗成人HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效。022研究则是018研究之后患者转换为LdT再治疗24周的开放研究。
资料和方法
研究设计 018研究入组标准:
入选患者为成年男性或女性代偿期慢性乙型肝炎患者,乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原(HBsAg)阳性,e抗原(HBeAg)阳性,罗氏公司COBAS AmplicorTM聚合酶链式反应(PCR)分析仪检测(检测下限=300 copies/ml)血清HBV DNA≥6 log10 copies/ml,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平为1.3~10×ULN。
018研究中入选的135例患者共经历两次随机化分组。第一次是在入组时按照1: 2的比例将患者随机分成LdT组(A组)和ADV组(B+C组)。第二次是在治疗24周后,将ADV组患者按照1: 1的比例随机分成两组,B组继续用ADV治疗至52周,C组改为LdT继续治疗到52周。经过两次随机化分组,24~52周期间形成了3组,即LdT组(A组)、ADV组(B组)和ADV转换为LdT组(C组)。52周后,整个018研究中的121例患者自愿转入022研究,采用LdT继续治疗24周(图1)。
图1 替比夫定Ⅲb期随机、开放、多中心研究(018/022研究)
评估指标
主要疗效终点为自基线起到治疗24、52和76周时血清HBV DNA的下降值。次要疗效终点为24周、52周和76周时 HBV DNA PCR法检测不到 (<300 copies/ml)的患者比例、ALT复常率和HBeAg转阴率。此外,还包括对治疗失败、耐药及安全性的分析。
统计学分析
所有至少接受过1次受试药物治疗以及基线后至少接受过1次随访的入选患者均被纳入意向性治疗(ITT)人群。在所有患者完成52周治疗后对ITT人群进行主要的数据分析。
结 果
基线情况 018研究共纳入135例HBeAg阳性代偿期慢性乙型肝炎成年患者,其中LdT组45例(A组),ADV组(B+C组)90例。24周后继续
应用ADV者44例(B组),改用LdT者46例(C组)。各组间患者的基线特征匹配良好,研究入选的患者多数为亚洲人,并且具有高血清HBV DNA水平及ALT水平中度升高的特征。不同治疗组间的基线人口统计学参数和疾病参数相似(表1)。
24周和52周LdT病毒学应答优于ADV(018研究)
LdT与ADV相比具有更为快速的HBV DNA抑制作用。24周时LdT组HBV DNA较基线的下降值为-6.3 log10 copies/ml,显著优于ADV组的-4.9 log10 copies/ml(P<0.001)。同时,就抑制病毒的强度而言,24周时LdT组患者的HBV DNA PCR检测不到率也显著高于ADV组(38%对12%,P<0.001)。52周时LdT在抑制HBV的速度和强度方面仍然保持其优势(图2和表2)。
52周时,LdT组(A组)和24周ADV转换LdT组(C组)显示了比ADV组(B组)更显著的HBV DNA 下降幅度。同时,LdT组HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率(27%对18%)高于持续
应用ADV组(表2)。另外,3组的ALT复常率相似。
24周ADV疗效不佳者转换成LdT后可获得病毒抑制(018研究)
以HBV DNA载量≥4 log10 copies/ml定义为“疗效不佳”,24周时ADV组89例患者中疗效不佳者有54例(61%)。根据试验方案,54例ADV疗效不佳的患者被随机分入继续ADV治疗组(B组)和转换为LdT治疗组(C组)。52周时,ADV疗效不佳转换成LdT治疗的患者HBV DNA水平平均值进一步下降2.29 log10 copies/ml ,而继续
应用ADV组患者仅下降0.82 log10 copies /ml(图2)。
52周时ADV转换为LdT后可获得更好的病毒学应答(022研究)
52周时,LdT组(A组)HBV DNA较基线下降值是-6.55 log10 copies/ml,HBV DNA PCR检测不到率为58%。而ADV组(B组)的相应结果分别为-5.72 log10 copies/ml和39%。B组中的38例患者转换为LdT之后HBV DNA水平短期内迅速下降。 76周时,C组(ADV转换为LdT组)HBV DNA载量进一步下降,HBV DNA较基线累计下降值为-7.4 log10 copies/ml,HBV DNA PCR检测不到率也达到76%,接近或达到LdT组的水平(图3)。
无论ADV组还是LdT组,出现病毒学突破的比例都比较低。52周时发生病毒学突破的3例患者包括ADV组的1例和LdT组的2例,而ADV转换成LdT组未出现病毒学突破。而且3例病毒学突破患者24周时的血清HBV DNA均>4 log10 copies/ml。
安全性与耐受性结果
LdT与ADV组患者均显示了良好的耐受性。3组的临床不良事件发生率及严重程度相似。
结论
018/022研究的结果显示:
1. LdT比ADV具有更快、更强的抗病毒作用。
2. 对于ADV疗效欠佳的患者(HBV DNA≥4 log10 copies/ml),在24周时转换为LdT可以在随后的治疗过程中获得HBV DNA水平的进一步下降,从而使患者避免长期暴露在高病毒载量下。
3. ADV转换成LdT组未出现病毒学突破。
4. LdT组和ADV组患者均具有良好的耐受性。
表1 基线人口统计学参数和疾病参数
LdT(A组) ADV(B + C组) ADV→ADV(B组) ADV→LdT(C组)
例数 45 90 44 46
年龄[平均值(范围)] 34(18~60) 32(18~53) 30(19~47) 33(18~53)
性别[男性例数(%)] 35(78) 67(74) 40(91) 27(59)
体重平均值[kg(±SE)] 68(2.0) 66(1.3) 69(1.8) 63(1.7)
种族[例数(%)]
亚洲人 42(93) 82(91) 39(89) 43(94)
高加索人 3(7) 2(2) 1(2) 1(2)
其他 0 6(6.7) 4(9) 2(4)
血清HBV DNA
[平均log10 copies/ml(±SE)] 9.57(0.26) 9.72(0.19) 9.98(0.23) 9.47(0.29)
血清ALT(IU/L)
中位数(范围) 133(47~750) 119(43~854) 144(43~854) 110(50~455)
均值(±SE) 183(23.6) 168(14.4) 199(25.7) 138(12.8)
SE=标准误
表2 LdT、ADV和ADV转换LdT组(ADV→LdT)24周和52周疗效比较
24周应答 52周应答
LdT ADV LdT ADV ADV→LdT
n=45(A组) n=90(B+C组) n=45(A组) n=44(B组) n=46(C组)
HBV DNA较基线值下降值 - 6.3 - 4.9** - 6.55 - 5.72 -6.44
(log10 copies/ml)
HBV DNA PCR检测不到的比率(%) 38 12** 58 39 54
HBeAg转阴率(%) 16 11 31 20 26
HBeAg血清转换率(%) - - 27 18 24
原发治疗失败率(%) - - 2* 32 11*
注：*：P<0.05;**：P<0.001。另:原发治疗失败的定义为,至少完成24周治疗时,没有实现连续两次监测血清HBV DNA<5 log10 copies/ml。
