慢性乙型肝炎:提高疗效的治疗方案
斯崇文,北京大学第一医院感染病科教授,卫生部病毒性肝炎专家咨询委员会委员。
慢性乙肝治疗目标
在国内外制订的慢性乙型肝炎防治共识或指南中,治疗目标均为长期有效地抑制和清除乙肝病毒(HBV),阻止或延缓肝脏疾病进展,即减少和防止肝脏功能失代偿、肝硬化、肝细胞癌(HCC)的发生。
根据肝脏的炎症反应和纤维化程度,明确治疗终点,为达到上述治疗目标,有步骤地进行抗HBV治疗。
抗病毒药物选择
选择强效、速效的抗病毒药物 目前
应用于临床的抗HBV药物有恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定等核苷类药物及干扰素等。Chang等学者的相关研究结果提示,对于HBeAg(+)和HBeAg(-)患者来说,恩替卡韦的抑制病毒作用更为迅速。
选择可提高HBeAg和HBsAg血清转换率的抗病毒药,达到持久的病毒应答 Lau等学者比较了聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)和多个核苷类药物治疗慢性乙肝的疗效,治疗1年后,接受PEG-IFN治疗者的HBeAg血清转换率最高。
选择有早期病毒应答的抗病毒药物 恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定等药物可使早期病毒降至检测不到的水平,获得持久的病毒应答,降低耐药率。
减少和降低耐药的发生 患者对核苷类药物均有不同程度的耐药,耐药可使抗病毒治疗失败,病毒学和血清生化学反弹及组织学恶化,甚至发现肝脏疾病急性恶化、肝功能失代偿或肝衰竭,对于接受肝移植治疗的患者,耐药还可导致移植失败。
预防耐药发生,控制耐药
减少和降低治疗慢性乙肝过程中的耐药发生,是提高慢性乙肝疗效、达到治疗目标的重要措施。
预防耐药的发生 治疗慢性乙肝过程,应避免滥用抗病毒药物,选用低耐药率、强效、速效的抗病毒药。获得早期病毒应答的患者耐药率低,如早期病毒应答不佳,应考虑换药或加药。在治疗过程中,加强耐药监测,提高患者的依从性。
耐药后治疗策略 早期出现耐药引起的病毒水平反弹,应及时换药或加药。减少单药的序贯治疗,联合治疗可降低耐药发生的可能性。
核苷类药物耐药后的临床治疗选择 原则为换用或加用无交叉耐药的抗病毒药物:如拉米夫定耐药,则加用阿德福韦继续治疗,或换用恩替卡韦;如阿德福韦耐药,则加用拉米夫定或恩替卡韦,或换用恩替卡韦,或换用依曲他滨和替诺福韦联合治疗(目前尚在试验阶段);如恩替卡韦耐药,则加用阿德福韦治疗,换用或加用替诺福韦(目前尚在试验阶段)。
慢性丙型肝炎:治疗研究新进展
David John Mutimer,英国伯明翰大学肝病学系教授,伊丽莎白女王医院肝病中心荣誉肝病顾问,Gut杂志副总编。
WHO的统计资料显示,每年至少有100万人死于慢性病毒性肝炎,其中1/3为丙肝病毒(HCV)感染所致。中国为HCV感染的中度发病地区(感染率为2.5%~10%)。污染的静脉注射是HCV感染的重要途径。
HCV感染自然史 在感染HCV后,20%感染者可自然清除病毒,而大多数感染者进展为慢性肝炎,经过20~30年病程,发展为肝硬化,并可能出现肝衰竭和肝细胞癌(HCC)等并发症,这些患者在接受肝移植后如再次感染HCV,则发展为肝硬化的病程缩短到5~10年。西方人群HCV感染自然史研究显示,从感染到确诊为肝硬化的中位时间是30年,此后每年肝衰竭和HCC发病率分别约为4%和2%。患者的感染年龄、性别、饮酒状况等可影响HCV感染自然史。
HCV基因型影响抗病毒疗效 HCV存在6种基因型,这并不影响HCV感染的自然史,但直接影响抗病毒治疗的应答和最终疗效。目前,对于西方HCV感染者的研究已初步明确了不同基因型的应答率。基因1型HCV感染者的治愈率为50%,基因3型治愈率则可达80%,基因2型的应答率最高。
病毒动力学可预测抗病毒疗效 最近研究证实,病毒动力学研究可预测抗病毒治疗的应答情况。治疗前HCV基线水平和干扰素治疗期间HCV下降水平的比率,可灵敏预测以干扰素为基础的治疗效果。简单的病毒动力学也可预测患者的抗病毒治疗效果。对于低基线水平的基因1型HCV感染者,经4周抗病毒治疗,血清HCV RNA转为阴性,即发生了快速病毒学应答,则患者接受6个月抗病毒治疗,即可治愈。
推荐的慢性丙型肝炎抗病毒治疗方案 慢性丙型肝炎的治疗目标是清除病毒感染,目前推荐的标准治疗方案为干扰素和利巴韦林联合治疗,在治疗12周时进行治疗应答预测。
基因1型:治疗期为12个月。如治疗12周时,HCV病毒载量仍为高水平,停止治疗;或治疗6个月时,PCR检测HCV RNA仍为阳性,停止治疗。基因2型和3型:治疗期为6个月。如治疗12周时,HCV病毒载量仍为高水平,停止治疗。
对于基因1、4型HCV感染者,推荐接受12个月的抗病毒治疗,基因2、3型者的治疗期为6个月。虽然基因5、6型HCV显示出与2、3型HCV相似的应答效果,但其最佳治疗时间尚未确定。
抗病毒新药研究 目前,新的抗病毒药物包括蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂(核苷类和非核苷类)、NS5A抑制剂、cyclophilin B抑制剂及TLR-7激动剂,这些药物均在研究中,其中蛋白酶抑制剂的研究进展更接近临床。这些药物的短期疗效良好,患者耐受性也较好,但停药后病毒水平反弹严重。因此,在未来几年中,干扰素和利巴韦林仍将是抗HCV治疗的主要药物。
现场讨论
问:对于慢性乙肝和丙肝患者的病因治疗都非常重要,但是从众多抗病毒治疗药物中如何选择?
斯崇文教授:
应用抗病毒药物治疗慢性乙肝和丙肝,应该根据患者的具体情况进行选择,主要遵循以下几个原则:① 选择强效抗病毒药物;② 选择副作用较少的药物,从这个角度来讲,核苷类药物比干扰素好;③ 选择发生耐药可能性小的药物;④ 选择使用方便的药物,口服的核苷类药物较易服药;⑤ 考虑药物的价格问题,因为目前在我国,经济条件限制了药物的使用;⑥ 根据患者的具体病情、就诊医院以及服药依从性进行选择。我认为应该从上述6个方面权衡利弊,这就很难存在既定方案。
问:在一些关于肝炎的《治疗指南》中,联合抗病毒治疗并未得到特别提倡,您对联合抗病毒治疗有何建议?
斯崇文教授:对于初治患者,我们提倡单药治疗,但如果是治疗耐药患者,就应采取联合治疗方案。
问:您对慢性丙肝患者已发展至肝硬化之后的抗病毒治疗有何建议?
David教授:感染基因1型HCV的、已发生了肝脏纤维化病变的中老年(>50岁)男性患者,属于难治病例。在英国,一般
应用干扰素联合利巴韦林治疗难治病例。对于年轻的丙肝患者,如果其病毒滴度高,但是肝脏并没有纤维化等进展性病变时,可以考虑观察病情发展,暂不予抗病毒治疗。
问:在目前情况下,当我们遇到
应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗无应答的慢性丙肝患者时,应该如何予以处理?
David教授:这的确是一个很难的问题。临床工作中医生会遇到这样的患者,他们多是基因1型HCV感染者。部分患者在接受目前的治疗方案之后,出现较好的生化学应答,而病毒学应答差,我认为这些患者不妨继续接受干扰素治疗,预期可以改善远期预后,但是由于病毒学无应答,也可能治疗是无效的,只能等待新药来改善现状。
问:在英国伯明翰地区,我接触到的中国肝炎患者对乙肝都有较多的了解,那么,中国患者和医护人员对丙肝的认识,是否也一样深刻呢?
魏来教授:由于大部分丙肝患者是在感染HCV后很长时间才发展为终末期肝病,而在这之前,其临床表现非常隐匿,即无明显临床表现,因此到医院就诊的患者很少。
在中国,慢性丙肝流行率是3.2%,慢性乙肝是9%左右,即临床医生每遇到3例乙肝患者,就应该遇到1例丙肝患者。而实际上,中国临床医生能够接诊的丙肝患者比例较低,这表明中国医务工作者和患者对丙肝的认识比对乙肝的少。目前,我们已经意识到这个问题,并已经在加强宣传和教育,让更多的人认识和了解丙肝。
