上海交通大学附属宝钢医院 许 洁
上海交通大学附属瑞金医院 陆志檬
目前全球至少有3.5亿人感染乙型肝炎病毒（HBV）。乙型肝炎治疗成功的关键在于是否可持久抑制病毒复制。α-干扰素有抗病毒和免疫调节作用，效果明确，但其停药后的持续应答存在问题，且较多的不良反应及注射疗法限制了其临床应用。核苷（酸）类似物由于抑制病毒效果好，不良反应少，服用方便，日益受到人们的重视。拉米夫定在临床上的成功应用，更让我们看到了核苷（酸）类似物的前景。但拉米夫定所带来的HBV-DNA耐药变异问题也日益突出。而阿德福韦酯的出现为解决慢性乙肝的抗病毒治疗提供了新手段，并且为拉米夫定的耐药处理提供了新策略。
一、阿德福韦酯的药理学
阿德福韦酯是一类新的用于治疗慢性乙肝的口服核苷（酸）类制剂，可抑制HBV-DNA复制。研究显示，在HBV-DNA多聚酶基因上含拉米夫定耐药突变的HBV变异株，对阿德福韦酯敏感。在含这类基因的患者体内，阿德福韦酯也显示了抗HBV-DNA作用。阿德福韦酯口服10mg后的生物利用度为59%，达血药峰浓度（Cmax）的中位时间为1.75小时，安全性较好。体外研究显示，阿德福韦酯不抑制人类CYP450同工酶，因此与其他药物发生相互作用的可能性较小。中、重度肝脏损伤患者的药代动力学与健康受试者相似，因此此类患者无需调整剂量。阿德福韦酯是通过肾脏以原型排泄的，在肾功能异常患者中药代动力学参数不一，需调整剂量。12～18岁患者阿德福韦酯的药代动力学与成人的相似，12岁以下患儿的使用剂量则有待进一步临床研究确定。
二、阿德福韦酯治疗
慢性乙肝（48周）的疗效
通过对阿德福韦酯Ⅱ、Ⅲ期临床研究的分析，尤其是对阿德福韦酯治疗慢性乙肝患者在病毒学、生化学、组织学等各项应用指标的分析，现已明确阿德福韦酯对慢性乙肝的治疗作用。
阿德福韦酯Ⅱ期临床研究对剂量问题进行了探讨（研究404、412、413）。研究结果显示，阿德福韦酯可有效地抑制HBV-DNA复制，其最高耐受剂量可达125mg/日，而阿德福韦酯10mg/日和30mg/日被认为是可以接受的有效剂量。根据临床研究412提供的病毒代谢动力学资料，研究437选择阿德福韦酯10mg/日和30mg/日作为HBeAg阳性慢性乙肝患者的单药治疗剂量；研究438则选择10mg/日作为HBeAg阴性慢性乙肝患者的单药治疗剂量。而Ⅱ期临床研究表明，阿德福韦酯30mg/日与10mg/日相比抗病毒活性相似，但大剂量的肾毒性危险升高，因此阿德福韦酯被正式批准用于慢性乙肝的治疗剂量为10mg/日。
在阿德福韦酯单药治疗慢性乙肝的临床研究中，无论是在HBeAg阳性组（研究437），还是在HBeAg阴性组（研究438），48周的报告均显示，阿德福韦酯治疗慢性乙肝有效。以下从病毒学应答、生化应答和组织学应答等方面进行分析。
1、病毒学应答和生化学应答
阿德福韦酯组治疗48周时与安慰剂组相比，HBV-DNA下降较为明显，HBV-DNA下降的中位数在HBeAg阳性组达到3.57log10拷贝/ml，而HBeAg阴性组达到3.91log10拷贝/ml；安慰剂组仅为0.55log10拷贝/ml和1.35log10拷贝/ml，两组相比有显著差异（P均小于0.001）。此外，在HBeAg阳性组HBeAg的阴转率为24%，血清转换率达12%，均高于安慰剂组。随着阿德福韦酯用药时间的延长，HBV-DNA持续下降，在HBeAg阳性组，HBeAg的阴转率和血清转换率均有所提高。在HBV-DNA下降的同时，48周时阿德福韦酯组ALT的复常率较安慰剂组明显升高，两者相比有显著差异（P<0.001）。
研究437显示，在肝脏细胞中HBVcccDNA水平下降，阿德福韦酯组下降的中位数为0.80log10拷贝/ml，而安慰剂组无明显下降（P<0.001）。
2、组织学应答
48周时阿德福韦酯组患者组织学改善情况明显好于安慰剂组。这种情况在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中一致。
有资料表明，阿德福韦酯在治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性代偿期慢性乙肝时，可改善肝脏炎症坏死和纤维化，显著持续地降低HBV-DNA水平，使ALT复常，部分HBeAg阳性患者发生HBeAg血清阴转及转换。[FS:PAGE]
三、阿德福韦酯长期治疗慢性乙肝的疗效
以HBeAg阴性慢性乙肝患者接受治疗48周时作为基线，延长疗程至96、144、192和240周，其ALT复常率分别为72%、67%、75%和69%；HBV-DNA阴转率（<1000拷贝/ml）分别为71%、77%、78%和67%；Ishak纤维化评分改善，192周与240周分别为55%和71%。HBeAg阳性患者随疗程的延长，疗效逐年提高。HBV-DNA在第48、96和144周的阴转率分别为28%、45%和56%；ALT复常率分别为58%、71%和81%；HBeAg血清转换率分别为12%、29%和43%。该结果说明，阿德福韦酯长期治疗可持续抑制病毒，疗程越长疗效越持久、显著。
四、阿德福韦酯治疗YMDD变异乙肝患者的疗效
阿德福韦酯对乙型肝炎病毒野生株在体内外均有良好的抗病毒作用。体外研究表明，在HBV-DNA多聚酶基因上含对拉米夫定相关耐药突变的变异株（L180M、M240V/I、L180M+M204V、V173L）均对阿德福韦酯敏感。
20904研究是一项为期52周和104周的研究，目的是评价40例拉米夫定耐药的代偿慢性乙肝患者单用拉米夫定和加用阿德福韦酯的疗效和安全性。结果显示，92%的患者HBV-DNA在52周时发生下降，下降的中位数为4.6log10拷贝/ml，较对照组有显著差异；ALT复常率为53%，显著高于拉米夫定组。基线HBeAg阳性患者中30%HBeAg转阴，4%发生了HBeAg血清转换。在104周时，HBV-DNA<200拷贝/ml的患者比率与ALT复常率分别为53%和49%。阿德福韦酯单药治疗与阿德福韦酯联合拉米夫定的疗效相似，证明对拉米夫定耐药的患者继续使用拉米夫定，抑制病毒的作用将很微弱。因此，阿德福韦酯治疗HBV野生株与拉米夫定耐药变异株有效。
HBV/HIV合并感染的患者在使用拉米夫定后会很快出现耐药（4年时高达90%），而阿德福韦酯对这类患者治疗48、96、144、192周后，可分别降低HBV-DNA3.9、4.8、5.6和5.6log10拷贝/ml。肝移植前后对拉米夫定耐药人群进行的研究显示，阿德福韦酯治疗48周后，HBV-DNA下降的中位数分别为4.1log10拷贝/ml和4.3log10拷贝/ml。
以上资料表明，阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药患者肝功能代偿期或失代偿期均有显著疗效。应用阿德福韦酯可延长HIV患者抗HBV的治疗周期，为患者赢得了接受抗HIV治疗的时机，并能提高肝移植后患者的生存率。
五、安全性和耐药性
1、安全性
Ⅲ期临床研究安全性分析显示，阿德福韦酯不良事件发生率在代偿性肝病成年患者中与安慰剂组相似，并且在随后48周的随访中，严重不良反应发生率亦与安慰剂相似。停用阿德福韦酯后，25%的患者肝炎加重，但通常为自限性，代偿期肝病患者发生失代偿的危险不增加，但相同情况发生于失代偿肝病患者则较危险。因此建议患者在停用阿德福韦酯后，至少应密切观察6个月。阿德福韦酯10mg/日被认为是安全剂量。阿德福韦相关肾毒性的定义是:血清肌酐比基线值升高≥0.5mg/dl，或血磷<1.5mg/dl。阿德福韦酯全球Ⅲ期临床研究中的492例患者接受了109周的治疗，其中2例出现血清肌酐升高>0.5mg/dl，无1例血磷降低。在连续治疗5年的HBeAg阴性患者中，不足1%的患者发生血磷<2.0mg/dl，仅3%的患者血清肌酐较基线升高>0.5mg/dl。因此阿德福韦酯10mg/日长期治疗安全性良好。对于肾功能异常的患者可调整用药剂量，并且治疗期间应定期监测肾功能，尤其是血清肌酐和血磷的变化。
2、耐药性
大规模临床研究显示，在治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙肝过程中，阿德福韦酯发生耐药变异较晚，且发生率低。目前发现的变异类型中，rtN236T和rtA18V变异与阿德福韦酯的耐药有关。体外研究发现，rtN236T变异可致HBV对阿德福韦酯的敏感性降低4～14倍。阿德福韦酯抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）升至1.49，是野生株的7.5倍。在HBeAg阳性患者中，阿德福韦酯治疗3年的累计基因耐药变异率为3.1%，而在HBeAg阴性患者中1、2、3、4、5年累计基因耐药变异率分别为0、3%、11%、18%、28%。由于阿德福韦酯研究中对所有HBV-DNA阳性（>1000拷贝/ml）患者进行了基因耐药检测，并未排除初始治疗应答不良的患者。因此目前看来，阿德福韦酯长期治疗的耐药发生率低不仅得到证实，而且其耐药数据更可信。其他体外研究显示，与阿德福韦酯耐药相关的rtN236T、rtA18V变异的HBV-DNA对拉米夫定敏感，但其敏感性降低了2～3倍。我们建议，对阿德福韦酯耐药或变异的患者，可考虑采用拉米夫定及其他核苷（酸）类似物继续治疗。
