一例北京大学第一医院感染疾病科 侯凤琴 蔺小红 于岩岩 王贵强 中日友好医院病理科 王泰龄
第一次入院
患者,男性,24岁,因“乏力、纳差、黄疸”于2006年9月在当地医院就诊,查肝功能示丙氨酸氨基转移酶(ALT) 1340 IU/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST) 946 IU/L,总胆红素(TBIL) 152 μmol/L,直接胆红素(DBIL) 99 μmol/L,谷氨酰转移酶(GGT) 84 IU/L(正常范围为0~50 IU/L),被诊断为“急性黄疸型肝炎”,并接受甘草甜素抗炎治疗。
2周后,患者无诱因出现发热,体温 39.5℃,伴乏力、不适,无咽痛、咳嗽,无皮疹,口服感冒药无效。发热8天后于2006年10月9日收入我院,入院时肝功能较前已明显好转。患者既往体健,无烟酒嗜好,无输血史,无食物及药物过敏史。
检查结果 肝功示:ALT 76 IU/L,AST 63 IU/L,TBIL 37.9 μmol/L,DBIL 27.1 μmol/L,GGT 146 IU/L,碱性磷酸酶(ALP) 64 IU/L(正常范围为40~160 IU/L)。血常规示:白细胞总数为5.04×109/L ,中性粒细胞比例为31%,淋巴细胞比例为52.8%,单核细胞比例为8.5%,嗜酸性粒细胞比例为5.8%,嗜碱性粒细胞比例为1.9%。甲、乙、丙、戊型肝炎病毒标志物均为阴性。巨细胞病毒(CMV)及EB病毒(EBV)血清学检测亦为阴性,抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)、抗线粒体抗体(AMA)均为阴性。铜蓝蛋白正常。B超检查示:肝回声粗,胆囊泥沙样结石。
初步诊断 急性黄疸型肝炎,病毒或支原体感染。
诊治过程 患者入院后,医生给予左氧氟沙星及甘草甜素治疗,当天患者体温下降至正常,之后未再上升。治疗10天后,复查肝功能示ALT、AST、ALP恢复正常,TBIL 27.5 μmol/L,DBIL 15.32 μmol/L,GGT 73 IU/L,患者于2006年10月19日出院,出院后继续口服甘草甜素治疗。
第二次入院
患者出院后2周,再次出现乏力、纳差等症状,于2006年11月3日查肝功示:ALT 287 IU/L,TBIL 51 μmol/L,GGT 66 IU/L。医生嘱患者继续口服甘草甜素治疗,但2周后复查提示肝功能继续恶化,ALT 714 IU/L,AST 540 IU/L,TBIL 145 μmol/L,DBIL 95 μmol/L,GGT 163 IU/L。
2006年11月16日,患者再次入住我院。入院后,复查病毒性肝炎标志物、CMV和EBV感染标志物及ANA、ASMA、AMA,均示阴性,B超检查与第一次结果类似。
诊断过程 患者入院后,医生给予甘草甜素、还原型谷胱甘肽治疗,但患者的病情继续加重,并出现“酶胆分离现象”。2006年11月24日,患者的肝功检查示:ALT 264 IU/L,AST 287 IU/L,TBIL 369.8 μmol/L,DBIL 292.8 μmol/L,凝血酶原时间及部分凝血活酶时间轻度延长,凝血酶原时间活动度(PTA) 69%,国际标准化比率(INR)正常。
医生于2006年11月24日对患者行肝活检,病理显示小叶中心肝细胞坏死伴轻微炎症反应(图1),汇管区中度淋巴细胞及嗜酸性粒细胞浸润,病理特点提示此为药物或化学物质引起肝损伤。
医生再次反复询问患者的用药史及化学物品接触史,最终获知患者曾有2次染发史,分别在2006年8月和10月23日(图2)。因此,医生考虑诊断为由染发剂引起的药物性肝损伤(DILI)。
治疗过程 医生给予患者地塞米松10 mg/d,共3天,随后改为5 mg/d,共3天,再将地塞米松改为甲泼尼龙20 mg/d口服治疗,并逐渐减量。
3个月后,患者的肝功能指标恢复正常。5个月后,患者接受第二次肝活检,病理结果示小叶中心肝细胞再生伴局部大泡脂肪变,汇管区炎症消失。
激素治疗6个月后停用。停药后随诊8个月,TBIL间断轻度上升(21.0~22.9 μmol/L),其余肝功能的生化指标一直正常。
讨论
在一般情况下,染发不引起不良反应,若出现,最常见的是接触性过敏反应。染发剂引起肝损伤罕见报告,2003年日本学者曾报告过1例。与本例患者发生严重肝损伤不同的是,日本学者报告的那例患者肝损伤程度相对较轻,不伴黄疸。
本例患者先后有2次肝炎发作,每次检查病毒学指标及自身免疫性疾病指标均为阴性,无饮酒史,无特殊服药史,而唯一相关的是染发史,且与肝炎发作时间相符。第二次染发时,患者肝损伤再次出现,且较第一次出现早,病情重,病理显示小叶中心肝细胞坏死,伴轻微炎症反应。
采用临床诊断DILI的3个常用评分标准,该患者符合DILI的诊断:① 根据国际医学科学组织理事会(CIOMS)确定的标准,该病例为8分,判断为“可能性大”;② 根据玛丽亚(Maria)标准,该病例为11分,判断为“可能”;③ 根据日本消化疾病周(DDW-J)标准,该病例为6分,判断为“很可能”。
该患者使用的染发剂含有甲苯胺、氨基苯酚、间苯二酚、芳香族化合物,曾有研究显示甲苯胺和氨基苯酚对肝脏有损伤作用,这2种化合物可通过皮肤或呼吸道吸收。
患者2次染发均引起肝损伤,临床表现均为肝细胞型肝损伤合并黄疸。早在1978年,海曼 J. 齐默尔曼(Hyman J. Zimmerman)曾指出“药物诱发的肝细胞黄疸是一种严重损伤,病死率为10%~50%”,此例患者就表现为严重的肝细胞黄疸,对一般的抗肝脏炎症的药物无效,而对糖皮质激素却反应良好。这提示针对染发剂所致的肝细胞黄疸,糖皮质激素可能是一种有效的治疗。此外,通过该病例也提醒临床医生,在面对不明原因的肝功能异常时,应该考虑到染发也可能是一种致病因素。
图1 第一次肝穿的病理表现(HE染色)
A 小叶中心肝细胞坏死伴轻微炎症
B 汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞中度浸润
图2 肝功能异常与染发、肝穿及治疗关系
