山东大学齐鲁医院消化内科程宝泉副教授等近日在JAMA[2008, 299(14):1669]上发表了一篇论著,探讨了经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)联合射频消融(RFA)对手术无法切除的肝细胞癌(HCC)的疗效,JAMA杂志为此专门配发了述评。TACE、RFA等技术对HCC究竟意味着什么?
肝癌无法切除治疗仍有术可选
近年来HCC发病率不断上升,在全球范围的常见癌症及癌症相关死因中均“名列前茅”,已经成为全球性挑战。尽管已有诸多HCC预防和筛查项目开展,但仍然只有20%~30%的患者能在早期得到手术切除或肝移植等根治性治疗。其余的大多数患者,则由于肿瘤特性或基础肝脏疾病,无法接受手术切除。
对于无法手术切除的HCC患者,目前已经有了其他治疗选择,如经皮无水乙醇注射(PEI)、RFA以及TACE等。
RFA技术采用置入肿瘤病灶的专用电极,施加射频能量后形成热毁损区,其范围包括肿瘤组织及其周围1 cm厚的肝脏组织边缘。Lin、Shiina、Lu等的研究表明,对2~4 cm大小的单一病灶HCC,RFA初治的完全有效率可达90%,3年疾病控制率可达80%~90%。
如果HCC病灶大于4 cm,或者有多处肝内病灶,则可以选择TACE作为治疗方式。肝脏通过门静脉和肝动脉实现血液灌注,但HCC几乎完全通过肝动脉获得血供,TACE正是利用了这一点。操作时将导管送至肿瘤供血动脉分支,并注入混合了油性造影剂(如碘油)的化疗药物(如多柔比星),然后注入栓塞剂(如聚丙烯乙醇微珠)。栓塞剂被血液携带至肝动脉末梢,于该处聚集并阻塞血管,导致肿瘤缺血性坏死。Liovet、Lo等的研究表明, TACE能改善患者生存率。但是,对此学术界仍存在争议,也有研究显示采用该疗法并无生存优势。
化疗栓塞联合射频消融提升肝癌治疗效果
无论是RFA还是TACE,单独应用时都存在局限或缺点,尤其是对于3 cm以上的较大HCC,两者都无法达到足够的肿瘤控制效果。就RFA而言,随着肿瘤增大,消融不充分的可能性加大,而且大病灶血流量增加也会导致消融时热量流失。曾有学者推测,在施行RFA之前进行TACE,有可能减少甚至消除这种热量流失,从而可增加消融毁损范围,对较大HCC的疗效会优于单用RFA。另外,TACE本身也具有较强的抗瘤疗效。因此,TACE-RFA这种多方式联合治疗颇具吸引力。Bloomston、Veltri、Yamakado等进行的单中心研究已初步证实了该疗法的有效性。
我国学者进行了更深入的研究。在程宝泉等进行的随机对照临床试验中,研究者比较了TACE-RFA联合治疗和单用TACE、RFA对3 cm以上HCC的疗效。结果表明,与单独治疗相比,TACE-RFA联合治疗显著延长了患者生存期(P<0.001)。预定的亚组分析表明,无论是单发还是多发HCC,TACE-RFA治疗都具有生存益处。另外,当病灶大小为5.0~7.5 cm时,TACE-RFA组的益处仍然存在。该研究论文日前已经发表于JAMA杂志。
美国麻省总医院的Zhu和纪念Sloan-Kettering癌症中心的Abou-Alfa在该杂志同期发表述评,认为程宝泉等的研究支持采用TACE-RFA作为HCC治疗新选择。述评肯定了该研究的合理性、安全性资料以及疾病控制和生存益处方面的证据,并指出了该研究的优点,如研究采用了前瞻性随机对照设计,在各组中均进行了预定疗程的治疗,并提供了长期生存率等数据。
探索无止境TACE、RFA可继续挖潜
Zhu等的述评指出,尽管RFA、TACE或TACE-RFA等均具有积极的HCC局部治疗作用,但肿瘤复发或远处转移仍会极大地影响患者总生存率。TACE常规应用的化疗药物达不到最佳的全身疾病控制效果,因此在上述局部治疗中加入有效的全身治疗有望进一步改善治疗转归,近来涌现的靶向治疗可能就是候选方法之一。
若将抗血管生成靶向治疗药物与TACE联合应用,或在TACE后应用,有可能抑制TACE治疗后常见的血管内皮生长因子(VEGF)增加现象,阻止新生血管形成和肿瘤生长。至于对RFA,由于降低病灶血流量有利于扩大消融范围、提高疗效,若将抗血管生成靶向治疗药物与RFA联合,可能与TACE-RFA有异曲同工之妙。例如,Hakimé等的动物实验证实,靶向治疗药物索拉非尼能加大RFA凝固范围,降低微血管密度和肿瘤血流量。
另外,也有学者尝试将TACE-RFA与免疫治疗联合用于HCC治疗。我国中山大学肿瘤医院赵明等开展了一项随机研究,评价了TACE-RFA联合细胞因子诱导杀伤细胞(CIK)治疗HCC的疗效。结果显示,与TACE-RFA相比,TACE-RFA联合CIK治疗能明显阻断乙肝病毒等致癌因素,但对延长患者无肿瘤生存期的作用仍需进一步观察。
正如程宝泉等在其论文中指出,目前可能尚无标准的HCC治疗方法。对于如何有效治疗无法切除的HCC,学者们将继续探索、评价。
