原发性肝癌是我国第二位的肿瘤死亡原因,其根治性切除术后的高复发率严重影响肝癌总体外科疗效。探索肝癌术后复发的治疗措施是有效延长患者生存时间的重要课题,这种探索目前主要集中于两个方面,其一是研究肝癌复发转移的分子机制,至今虽屡有重要发现,但据此形成广泛应用的临床靶向治疗还有甚多困难;其二是研究已存在或新的综合治疗措施在预防肝癌复发中的作用,对近期内提高肝癌外科疗效具有实用价值。
鉴于肝癌的复发涉及多个环节,癌细胞侵犯具有不同程度,因此抑制肝癌复发的措施不应单一而应具有多方面的针对性。我们分别观察了局部区域性栓塞化疗,口服卡培他滨、免疫治疗和门静脉癌栓的外科和微创外科处理等对肝癌术后复发的抑制作用。
肝癌根治性切除术后经皮肝动脉化疗栓(TACE)的价值至今尚不明确。本研究对823例肝癌根治性切除患者(1996年10月至2001年9月)作了预防性TACE的前瞻性观察。我们的研究结果显示,预防性TACE可显著提高肝癌术后总体无瘤生存率,但分析术后不同时间的无瘤生存率,表明TACE抑制复发的显著性作用似在术后2年内得以体现,而两组患者的远期(>2年)无瘤生存率无显著性差异。一般认为肝癌术后1~2年内复发多为原发癌播散,而较晚期复发可能为多中心发生,因此该结果似表明预防性TACE对原发癌切除后的微量存留和播散具有较确切的作用,但尚不能排除其对“同时”出现或“异时”发生但间隔时间较短的微小新生癌的抑制作用。
鉴于临床上影响肝癌复发的因素甚多,预防性TACE对具有不同复发高危因素的对象其作用可能有所不同。因此,我们又对比了预防性TACE对不同病理学特征肝癌的复发预防作用,结果表明对肿瘤直径≤3 cm、有完整包膜、手术切缘距离≥2 cm者,预防性TACE对无瘤生存率的影响并不显著。换言之,非上述病理学特征的肝癌,术后TACE的预防作用具有显著性意义。
临床上对预防性TACE应施行的次数尚有所存疑,本研究显示术后单次TACE优于多次TACE。考虑到在肝硬化背景下多次TACE可能导致肝功能损害的加重,因此,除非发生于非肝硬化肝脏的肝癌且切除范围较小,否则根治性切除术后的TACE似不宜反复多次施行。
外周循环血和其他肝外隐匿部位肝癌细胞的残留和侵袭也可能是肝癌复发的重要原因,因此对肝癌进行系统性化疗这一研究从未停止过。20世纪90年代中期以来国外学者曾进行过卡莫氟,叠加氟、氟铁龙等小剂量口服化疗对肝癌术后抗复发的临床观察,但均未体现显著性疗效。近年来,5氟尿嘧啶的一种新的前体药物卡培他滨在肝癌的体外实验中显示出多种机制的抗癌作用,但尚无应用于肝癌抗复发的临床报道。
我们前瞻性地随机选择治疗和对照组各15例进行卡培他滨抗复发的临床观察,结果显示两组的1年复发率存在显著性差异(P<0.05)。临床上对于肿瘤体积较小仅作局部根治性切除,术后肝功能良好代偿,虽有HBV感染但病毒负荷较低者,可将卡培他滨口服化疗作为预防复发的有效措施。但若肝癌病理提示有前述复发高危因素者似应考虑先行TACE,再视肝功能和骨髓抑制状况谨慎选择口服化疗。
免疫治疗在肝癌治疗中的应用已有较多报道,但除干扰素外,其他免疫治疗的作用尚待进一步证实。本组在不同研究阶段实施了α干扰素、胸腺素α和细胞毒T细胞(CTL)的疗法。结果显示各种免疫治疗应用后患者的1、3年复发率和生存率指数均优于对照组,但仅CTL组的3年复发率与对照组比较具有显著性差异。各种免疫治疗作用强度相比依次为CTL、α干扰素和胸腺素α。既往我们曾报告对临床分期较晚者术后单独应用免疫治疗疗效并不显著,因此在临床选择抗复发治疗时,对有复发高危因素的患者宜首选TACE等作为第一线抗复发措施,围治疗期或治疗后辅以免疫治疗。对根治性切除条件较好且肿瘤病理学提示相对低度恶性免疫学特性的肝癌,免疫治疗和小剂量口服化疗相结合可能具有较持久的抗复发疗效。
肝癌极易侵犯门静脉导致复发和转移。为探讨不同的门静脉癌栓(PVTT)合并程度,不同的手术处理方法对肝癌切除术预后的影响,我们回顾分析了851例(1996年至2001年)肝癌肝切除病例,比较肝癌伴大体癌栓(PVTT侵犯门静脉主干或一级分支)、镜下癌栓和无癌栓三组患者的术后复发率和生存率,结果提示三组的肿瘤复发率及生存率差异均有统计学意义(P<0.01)。
肝癌伴大体PVTT者,生存时间缩短。我们比较了肝癌伴大体PVTT者术中作癌栓完整切除、吸除和保守治疗等不同处理后,肝癌复发和患者生存情况,显示不同术中处理组5年复发率和生存率无显著性差异,但完整切除组的3年复发率及生存率均显著优于吸除组(P<0.05)。而保守治疗组患者均于1年内出现肝内复发,3年生存率为0。我们的研究结果表明,在肝切除术的同时作癌栓的术中处理能一定程度地改善预后。完整切除癌栓的疗效虽较吸除癌栓为好,但临床实施时前一措施往往受到PVTT侵犯程度、肝硬化合并程度等因素的限制,后一措施实际应用为多。此类患者术后应加强抗复发措施,其中TACE有一定作用。
肝癌的复发转移是目前肝癌研究领域内的主要课题之一,我们针对肝癌复发可能存在的三个环节,即肝内局部,门静脉,体循环内癌的侵袭,观察了相应治疗的预防复发作用,表明术后TACE、口服卡培他滨、免疫治疗和癌栓的积极处理,对具有特定的肿瘤病理学特性和肝功能代偿状况的肝癌个体可起到抑制复发,延长生存时间的作用。但是建立更为完整、准确的抗复发综合治疗措施尚需要更大量的工作。
