2006年10月25日美国FDA 批准了新型左旋核苷类药物替比夫定(telbivudine)用于治疗慢性乙肝。
2006年在AASLD年会上公布了迄今为止规模最大的慢性乙肝治疗药物的全球性注册试验——GLOBE研究104周的结果。这项多中心随机双盲对照试验纳入了1367例患者,其中373例为中国患者。结果显示,替比夫定治疗慢性乙肝疗效优于拉米夫定。
为满足中国SFDA规定的注册试验要求(最少600例患者),补充进行了一项中国Ⅲ期临床研究(015研究),旨在进一步获取中国患者的数据。该研究覆盖了北京和上海等18家医院。第1年的研究结果显示,替比夫定对中国慢性乙肝患者的疗效和安全性良好,并与GLOBE研究结果十分接近。该结果已于2006年3月27日在沪港国际肝病会议上公布。现对这项中国Ⅲ期临床研究介绍如下。
材料与方法
1. 入选标准:研究对象为HBeAg阳性或HBeAg阴性的肝功能代偿性慢性乙肝且未应用过核苷类似物治疗的患者,年龄为16-70岁。筛选前研究对象HBsAg阳性至少6个月,筛选时血清ALT水平升高≥1.3-10×正常上限(ULN) ,COBAS HBV扩增监测仪测定血清HBV DNA 水平≥106copies /ml。随机分组前12个月内进行肝活检并且组织学特征与慢性乙肝诊断标准相符。
2.研究设计:将入选患者按1:1比例随机分为2组,分别接受替比夫定600 mg /d和拉米夫定安慰剂,或拉米夫定100 mg /d和替比夫定安慰剂治疗。
3. 评估指标:主要疗效终点为治疗52周后血清 HBV DNA与基线值比较的下降值。次要疗效终点为血清HBV DNA PCR 检测不到(<300copies /ml)的患者比例、 ALT复常率、 HBeAg转阴或血清学转换率和治疗应答率(血清HBV DNA<105copies /ml和ALT复常或 HBeAg 转阴)。安全性分析包括临床不良事件和3~4级异常实验室检查的发生率。
原发治疗失败定义为在研究期间HBV DNA从未降低至105 copies /ml。耐药指病毒学反弹并经基因测序证实出现耐药突变。
患者在基线时首次服药,并在第2、 4、8、12、16、24、32、40、48和52周等到门诊复查。每次访视时检测血清HBV DNA水平,进行常规临床实验室检查,记录不良事件并进行本次访视评估。
4. 统计学分析:所有至少接受过1次研究药物治疗以及基线后至少接受过1次随访的入选患者被纳入意向性治疗(ITT)。在所有患者完成52周治疗后对ITT人群进行主要数据分析。数据缺失按未达到治疗终点处理。
研究结果
该研究共纳入332例慢性乙肝中国患者,其中 HBeAg阳性患者290例,HBeAg阴性患者42例。167例患者被随机分配服用替比夫定,其中HBeAg阳性者147例,阴性者20例。165例患者被随机分配服用拉米夫定,其中HBeAg阳性者143例,阴性者22例。替比夫定和拉米夫定组患者在年龄、性别、体重、基线HBV DNA水平、HBV基因型和ALT水平等方面均有可比性。
1. HBeAg阳性患者的疗效
HBeAg 阳性患者(占该研究人群的87%)52周时的治疗效果见表1。
与拉米夫定相比,替比夫定能快速显著降低血清HBV DNA水平。治疗8周时,两组患者的血清 HBV DNA水平已有差异,随着治疗时间延长,两组的差异更加显著(P<0.0001)(图1)。52周时替比夫定和拉米夫定治疗组血清 HBV DNA与基线值相比下降的平均值分别为-6.3 log10copies/ml和-5.5 log10copies/ml,P<0.0001(图1)。随着治疗时间延长,替比夫定组血清HBV DNA达到PCR检测不到水平的患者比例持续高于拉米夫定组(图2),在第24周时分别为52% 和25%,第52周时分别为67% 和 38%,P<0.0001(图3)。
HBeAg转阴在替比夫定组较拉米夫定组更常见。替比夫定组HBeAg 血清转换率高于拉米夫定组(表1)。在160例基线血清 ALT 水平较高(≥2×ULN)的HBeAg 阳性患者中,替比夫定组和拉米夫定组HBeAg转阴率分别为36%和25%, HBeAg 血清学转换率分别为29%和22%,P值均>0.05。
替比夫定组52周时ALT复常率也明显高于拉米夫定组。替比夫定组治疗失败率仅为4%,拉米夫定组为18%。拉米夫定组耐药率高于替比夫定组,差异无统计学意义(表1)。但在一项对015研究和GLOBE研究的中国患者合并分析中( ITT人群共705例),替比夫定治疗组耐药率显著低于拉米夫定组(3.7% 对 9.3%, P=0.0038)。
2. HBeAg阴性患者的疗效
在样本量较小的HBeAg阴性患者中,替比夫定组较拉米夫定组具有更高的治疗应答率(100%对 82%,P = 0.027) 和 ALT 复常率(100% 对 78%,P= 0.022)。替比夫定组HBV DNA 与基线值相比下降的平均值(-5.5 log10copies/ml)大于拉米夫定组(- 4.8 log10copies/ml)。替比夫定组达到HBV DNA PCR检测不到的患者比例高于拉米夫定组(85%对77%,P=0.516)。替比夫定组未出现原发治疗失败和耐药现象,而拉米夫定组两种情况发生率均为5%(P均=0.306)。
3. 安全性和耐受性分析
统计学分析显示,替比夫定组和拉米夫定组不良事件发生率相似并均较低。常见不良事件为鼻咽炎(分别为21% 和25%),其他不良事件发生率均低于5%。血清3~4级ALT升高在拉米夫定组更常见(5.4%对9.7%)。不需要调整治疗方案的3~4 级肌酸激酶升高在替比夫定组较常见(8.4%对3.0%)。
结论
乙肝中国患者经1年治疗后,替比夫定的抗病毒疗效和临床疗效优于拉米夫定,而且安全性和耐受性良好。替比夫定和拉米夫定的总体安全性与GLOBE研究结果十分接近。
在HBeAg阳性患者中,替比夫定组HBV DNA与基线值相比下降的Log10值和HBV DNA PCR检测不到患者比例、ALT复常率、HBeAg 转阴率和治疗应答率等疗效指标均较拉米夫定组明显改善。同时,替比夫定组原发治疗失败率和耐药率明显低于拉米夫定组。
对于HBeAg阴性患者,与拉米夫定组相比,替比夫定组治疗应答率和 ALT 复常率显著增高。同时替比夫定组在病毒抑制、HBV DNA经PCR检测不到、原发治疗失败和耐药方面均有改善,由于患者数太少,故统计学差异并不显著。
