理想的抗病毒药物应符合以下标准:显著的病毒抑制、高HBeAg血清学转换率、可预测的临床结果、更低的病毒耐药率、良好的安全性以及便于患者服用。以下从上述几方面来探讨替比夫定在CHB中的临床疗效。
替比夫定可快速、显著抑制HBV
迄今为止最大规模的一项慢性乙型肝炎Ⅲ期注册试验——替比夫定GLOBE研究共纳入HBeAg阳性/阴性肝功能代偿的CHB患者1367例 ,其中HBeAg阳性患者921例。GLOBE研究结果显示,替比夫定可以迅速、持久降低患者HBV载量。无论是HBeAg阳性还是阴性患者,52周和104周时替比夫定组HBV DNA下降值和达到PCR检测不到的患者比例均显著优于拉米夫定(LAM)组。24周时在HBeAg阳性患者中,替比夫定组HBV DNA检测不到(<300 copies/ml)率显著高于LAM组(45%对32%,P=0.0001);在HBeAg阴性患者中替比夫定和LAM组的这一比例分别为80%和70%(P<0.05)。52周时在HBeAg阳性患者中,替比夫定组HBV DNA检测不到率显著高于LAM组(60%对40%,P<0.0001);在HBeAg阴性患者中替比夫定和LAM组则分别为88%和71%(P<0.0001)。在HBeAg阳性患者中的2年(104周)疗效结果显示,替比夫定组(458例)的治疗应答率显著高于LAM组(463例):63%对48%(P<0.0001);与基线相比,替比夫定组HBV DNA下降幅度较LAM组显著增加(-5.7 log10对-4.4 log10,P<0.0001);替比夫定组HBV DNA检测不到率,高于LAM组(56%对39%,P<0.0001)。
替比夫定与阿德福韦酯(ADV)治疗HBeAg阳性CHB患者的随机、对照研究结果显示,与ADV相比,替比夫定可提供更强效的抗病毒作用。最初应用ADV治疗的患者,24周转成替比夫定治疗后,血清HBV DNA水平迅速下降,在替比夫定治疗8周内(第32周)达到了与基线开始应用替比夫定治疗组患者几乎相同的水平。24周时,治疗组有 61%的患者病毒载量高于104 copies/ml ,该组中在24周转换成替比夫定治疗的患者在24至52周间HBV DNA平均下降了2.29 log10 copies/ml,而继续应用ADV治疗组患者仅下降了0.82 log10 copies/ml。
上述结果表明,替比夫定治疗1年时,无论在HBeAg阳性或HBeAg阴性患者中都显示其是一种可强效抑制HBV的核苷类似物。对目前发表的几项不同研究结果的分析显示,替比夫定组患者在降低HBV DNA 方面优于LAM、ADV。虽然没有头对头的研究用来比较替比夫定与聚乙二醇化干扰素(PegIFN)或恩替卡韦(ETV)的抗HBV疗效,但从理论上分析,替比夫定的抗HBV疗效似乎应该优于PegIFN,且与ETV相当。
GLOBE 及015研究表明,替比夫定治疗具有高HBeAg血清学转换率
GLOBE研究表明,在HBeAg阳性、基线ALT≥2×ULN患者中,替比夫定组与LAM组HBeAg血清学转换率分别为36%和27%(P<0.05);两组的HBeAg转阴率分别为41%和32%(P<0.05,表1)。该结果表明,与LAM相比,替比夫定可显著提高基线ALT≥2×ULN的HBeAg阳性患者的HBeAg转阴率和血清学转换率。
同时在此次会议上公布的替比夫定中国Ⅲ期临床注册研究(015研究)104周结果显示,在290例HBeAg阳性患者中,替比夫定组(147例)的HBeAg转阴率显著高于LAM组(143例)(40%对28%,P=0.037)。替比夫定组的HBeAg 血清学转换率高于LAM组,分别为29%和20%。
根椐说明书,各种药物治疗HBeAg阳性患者1年的HBeAg血清学转换率分别为:替比夫定23%,ADV 12%,LAM 18%,ETV 21%。在中国CHB患者中,目前几项不同的研究结果显示,治疗1年时替比夫定的HBeAg转阴率和血清学转换率分别为31%和25%,LAM分别为20%和18%,ETV分别为18%和15%。
替比夫定提供了基于ITT人群分析的2年临床预测性数据
GLOBE 2年研究资料表明,24周时HBV DNA<300 copies/ml的患者2年时具有更强的HBV DNA抑制,更高的HBeAg血清学转换率、ALT复常率及更低的耐药率。这部分患者2年时的结果显示, HBeAg阳性患者HBV DNA检测不到率达82%, HBeAg阴性患者为88%,HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率达46%(图1), HBeAg阳性/阴性患者的ALT复常率均达到83%, HBeAg阳性和HBeAg阴性患者未出现耐药的比例分别为96%和98%。该结果说明,24周时HBV DNA的抑制程度可预测替比夫定治疗2年时的抗病毒应答、HBeAg血清学转换及耐药的状况。
015研究预测性分析表明,治疗24周时血清HBV DNA水平对104周时HBV DNA PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清学转换率、ALT复常率均有影响。替比夫定治疗24周时血清HBV DNA <300 copies/ml组患者在104周时有83%达到HBV DNA PCR检测不到,44%发生HBeAg血清学转换,85%ALT复常。而24周时血清HBV DNA>104 copies/ml 组的患者继续治疗至104周时,HBV DNA PCR检测不到的患者比例仅为12%,HBeAg血清转换率为0%,ALT复常率为59%。上述结果与2年GLOBE研究中24周预测性分析的结果相似。
由此可见,24周时血清HBV DNA水平越低,104周时达到HBV DNA PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清学转换率和ALT复常的几率越高。
替比夫定的耐药率显著低于LAM,并且预测性数据提供了良好的耐药管理
口服核苷(酸)类似物都可能发生病毒耐药,因此,重点是能够在治疗过程中识别出具有耐药高风险的患者,并给予他们理想的耐药管理。GLOBE研究2年结果表明,与LAM相比,替比夫定具有更低的病毒耐药率。24周时HBV DNA检测不到的HBeAg阳性/阴性患者,104周时的病毒耐药率分别仅为4%和2%。
初步的临床证据已经证实,替比夫定耐药患者改为联用或换用ADV是一种成功的补救治疗策略。该研究共纳入21例替比夫定耐药的CHB患者。研究者将患者分入联用ADV组(5例)和换用ADV单药治疗组(16例)。治疗16周后的结果显示,与开始应用ADV时相比,HBV DNA水平在联用ADV组和单用ADV组分别下降了(-4.3±1.7)log10和(-3.7±1.9)log10,P均小于0.01;两组ALT分别下降了(-87.2±91.2)IU/L和(-94.8±203.8)IU/L,表2)。上述结果表明,对于替比夫定耐药患者,ADV是一种有效的补救治疗法,能够恢复对HBV DNA的抑制,降低ALT水平,同时ADV和替比夫定无论单用还是联用,都能被很好地耐受。这还需更大规模的临床研究进一步证实。
替比夫定临床应用安全性良好
015研究表明,替比夫定与LAM组不良事件发生率相似,均较低。常见不良事件为鼻咽炎、疲乏、上呼吸道感染。其他不良事件发生率也均低于5%。血清3-4级ALT升高在LAM组更常见(替比夫定对比LAM为8.4%对18.8%)。不需要调整治疗方案的3-4 级肌酸激酶水平升高在替比夫定组较常见(11.4%对3.6%)。
到目前为止,替比夫定是唯一被FDA归入妊娠分类B级(动物实验中未发现该药对胚胎有任何危害,但尚缺乏在妊娠妇女中的临床研究)的抗HBV核苷类似物。
结论
综上所述,替比夫定具有强效的抗病毒作用:更显著的病毒抑制,24周时有更多患者达到HBV DNA PCR检测不到,在基线ALT≥2×ULN患者中具有更高的HBeAg血清学转换率。替比夫定治疗患者的长期结果是可预测的:早期(24周)有效的病毒抑制预示更好的疗效和更低的耐药率。替比夫定具有更低的耐药率并且预测性数据提供了良好的耐药管理:与LAM相比其耐药率更低,24周时HBV DNA检测不到的HBeAg阳性/阴性患者,104周时的病毒耐药率分别仅为4%和2%。对替比夫定耐药的患者,ADV是有效的补救措施。替比夫定安全性良好、使用方便:具有明确的临床前安全特性,FDA妊娠分类B级;方便患者每日1次服用,且不受饮食的影响。替比夫定的上述临床优势使其可用于CHB的一线治疗。
