抗击乙肝，成功源于第一步
——叶晓光教授谈慢性乙型肝炎的治疗
广州医学院附属二院 叶晓光教授
专家简介
叶晓光，男，1959年11月出生，教授。1983年9月毕业于广州医学院医疗系。1989年7月暨南大学医学院传染病学硕士学位研究生毕业。广州医学院第二附属医院感染病科主任，第二临床学院传染病学教研室主任。硕士研究生导师，广东省感染病学会常委，广州市感染病学会副主任委员。近几年担任广东省
科技厅自然科学成果鉴定专家，广东省及国家自然科学基金评审专家。1998年～2000年主持广东省科委重点科研攻关项目《细胞因子及肝纤维化的相关研究》，1993年《乙型肝炎患者外周血淋巴细胞内 CAMP含量和 IL2活性水平关系的系列研究》评为广东省科委重大科研成果。2001年主持广州市
科技局科研攻关项目《医院感染的影响因素调查和控防措施的建立的系列研究》，并于2006年获广州市
科技进步三等奖。从1989年至现在，已在省及国家级专业杂志发表了十数篇自然科学和教学科研论文。
专家门诊：每周五上午
记者：众所周知，中国有非常庞大的乙肝病毒感染人群，请问临床上对此是如何进行分类的？对于临床有何指导意义？
专家：按照《中国慢性乙肝防治指南》的规定，乙型肝炎或HBsAg 阳性史超过6 个月，现HBsAg 和(或) HBV DNA 仍为阳性者，可诊断为慢性HBV 感染。根据HBV 感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV 感染分为：
1.慢性乙型肝炎：包括e抗原(HBeAg) 阳性慢性乙型肝炎和HBeAg 阴性慢性乙型肝炎。
2.乙型肝炎肝硬化：包括代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化。
3.乙肝病毒携带者：包括慢性乙肝病毒携带者和非活动性HBsAg 携带者。
4.隐匿性慢性乙型肝炎。
慢性乙型肝炎的分类对于制定临床治疗方案、判断疗程和预后具有重要意义。例如，对于e抗原阳性慢性乙型肝炎患者，其治疗的重点在于强效、快速抑制乙肝病毒载量至检测不到、实现e抗原血清转换(e抗原消失及e抗体产生)，全球临床试验证实能达到这两个目标的患者预后良好，复发率低，进而减少的肝硬化、肝癌的发生。对于e抗原阴性慢性乙型肝炎来说，强效、快速抑制乙肝病毒载量则是治疗的重点，能够达到乙肝病毒载量至检测不到患者的临床预后比较好。
记者：请问慢性乙型肝炎的治疗目标是什么？其中临床判断疗效最关键的指标是哪些？
专家：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。在这个总体目标中，强效快速抑制乙肝病毒载量至检测不到以及实现e抗原的血清学转换是治疗关键。因为高水平乙肝病毒载量(HBV DNA) 和e抗原阳性是导致肝硬化、肝癌的最重要因素，因此积极治疗乙肝，降低HBV DNA水平、实现e抗原血清转换，对于延缓、阻止肝硬化、肝癌发生极为重要。
记者：请问大三阳转成小三阳的临床意义是什么？就目前治疗手段而言，实现大三阳转成小三阳的比例是多少？
专家：1．临床研究发现，e抗原阳性患者肝硬化的发生率明显高于e抗原阳性的患者，因此，实现e抗原血清学转换(e抗原转阴和产生e抗体)表明疾病缓解，人体能够通过自身免疫力来有效抑制乙肝病毒复制，从而降低e抗原阳性患者肝硬化的发生率，停药后复发率也低。
2．全球最大的乙肝临床注册试验——GLOBE研究表明：治疗24周时49%的患者达到HBV DNA 检测不到，这部分患者在治疗92周时有86%仍为HBV DNA 检测不到，49%实现e抗原血清转换，耐药率仅为4%；而e抗原阴性患者24周时80%的患者达到HBV DNA 检测不到，这部分患者在治疗92周时有88%仍为 HBV DNA 检测不到，耐药率仅为为2%，说明e抗原阳性患者若实现HBV DNA 检测不到、e抗原阳性患者实现e抗原血清学转换，则耐药率更低。
3．能否实现e抗原血清转换，对抗病毒治疗能否成功至关重要。就e抗原阳性患者而言，发生e抗原血清学转换后，一般再坚持用药一年后，就可以在医生的指导下考虑停药，然后定期复查随访即可。由此彻底消除患者担心慢性乙肝治疗遥遥无期的顾虑。
4．就现有数据而言，干扰素和核苷(酸)类似物中替比夫定具有高e抗原血清学转换率。使用派罗欣一年后停药观察半年，32%的患者实现e抗原血清转换；而丙氨酸氨基转移酶(ALT)超过正常值2倍以上患者服用替比夫定2年后，e抗原血清转换率可达到36%。
记者：很多患者都期待能够实现表面抗原转阴，这种愿望能实现吗？
专家：实际上即使经过正规抗病毒治疗，一年内也只有不到5%的患者可以实现表面抗原血清转换(即表面抗原转阴而表面抗体转阳，乙肝治愈)。而临床上如果能够达到e抗原的血清学转换和乙肝病毒的DNA检测不到，就已经实现乙肝治疗的总体目标之中的最大限度地长期抑制或消除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，应该说已经达到了现实的治疗目标。故盲目追求表面抗原转阴是不现实的。
记者：请问您认为理想的抗病毒药物应该具备哪些特点？
专家：理想的抗病毒药物首先应该有可靠的疗效，即快速、强效抑制病毒的能力和高e抗原血清转换率。目前两类抗病毒药物——干扰素及核苷(酸)类似物中替比夫定的e抗原血清转换率比较高，而恩替卡韦和替比夫定同属于强效抑制病毒的药物。由此可见，替比夫定为兼具强效抑制病毒能力和高e抗原血清转换率的治疗药物。第二，应该有良好的安全性。综合遗传毒性、致癌性、肾毒性和妊娠分类方面的考量，替比夫定是唯一FDA批准的妊娠分类B级的核苷类药物(即动物实验未发现对胎仔的不良影响)，其他核苷(酸)类似物均为C级。第三，要有低耐药率。客观地说，耐药是所有核苷(酸)类似物的共性，而且评价耐药率也要分析数据的科学性，而不能仅凭表面数字妄下判断。其他，例如临床疗效的预测性、停药后持续应答率高、以及改善肝脏组织学的疗效等方面也是非常重要的。就我个人临床经验而言，由于替比伏定有良好的临床疗效和安全性，而且全球临床试验证实，服药后6个月的疗效可以预测远期的治疗效果，因此我处方之初就能够大体知道治疗的走势，遇到何种临床状况如何调整，因此治疗时心里比较有把握。
记者：请问治疗乙肝的疗程一般来说有多长？初始治疗药物的选择对远期疗程有何影响？
专家：初始治疗药物的选择对于乙肝治疗的疗程当然有决定性的作用。如果对于e抗原阳性的患者，一开始就在适当的治疗时机
应用快速、强效抗病毒及高血清学转换的药物，多数患者就能够在一年后实现完全应答，这样再坚持用药一年后，每3个月复查一次，观察病情稳定，就可以考虑停药。对于e抗原阴性的患者，初始选用快速、强效抗病毒药物，治疗2年以上，多数患者也能够达到现实的治疗目标，并且复发率低。这里特别需要强调的是，千万不能随意停药，一定要在医生的指导下规范治疗、复查，自己盲目停药很可能造成病情急转而下，甚至危及生命。
综上所述，为了最大限度地长期抑制或消除乙肝病毒，同时减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，减少和防止肝脏失代偿、肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌的发生，必须在适当的时机积极启动抗病毒治疗，快速强效地抑制HBV DNA水平，并实现高血清学转换(对于e抗原阳性的患者)，才可减少并发症、改善生活质量、延长生存时间。
