在应用拉米夫定疗程的9个月后或停药后的6个月内可发生病情急性加重。发生率并不高，多数经过短暂而恢复；但少数病人，尤其是免疫抑制的病人可发生严重的肝功能失代偿，甚至肝衰竭。
1、病毒变异后急性加重
病变轻微活动：拉米夫定治疗发生YMDD变异的病人，继续拉米夫定治疗许多人仍可保持无症状。 但如经常(2周1次)检测，可发现大多数病人有短暂ALT增高，一般ALT和HBV DNA低于基础水平。肝炎活动：约40％病人在出现变异后的4-94周(中数24周)内可发生病变急性加重。少数肝炎病人可出现黄疸；肝硬化病人可发生肝功能失代偿，黄疸、腹水，及／或凝血酶原时间延长。有些病人病变活动后随之血清HBe转换；少数人甚至变异病毒被清除。发生机制：急性加重(血清病毒和ALT水平一时升高)和随后的病毒清除，提示细胞毒性T细胞(CTL)对变异毒株感染肝细胞的免疫损伤。
2、停药后急性加重
疾病谱可自亚临床的轻微病变活动至临床肝炎，甚至肝衰竭。病变轻微活动：病毒复制反跳，伴有肝病变活动、ALT增高和轻度黄疸，经短暂的病程后恢复。停药肝炎：“拉米夫定停药肝炎”可伴有黄疽和轻度肝衰竭，在ALT峰值期间呈HBV DNA高水平，且均为野生型病毒。轻症病人多完全恢复，且激发病变活动后可能病毒清除；较重的病人也可再用拉米夫定治疗，仍可有效，且HBV DNA和HBeAg可能阴转。肝衰竭：个别病人发生急性肝衰竭。用拉米夫定对抗HBe未转换的病人须谨慎停药，在肝硬化的病人尤应警惕停药后急性加重。发生机制：高水平的病毒或抗原负荷是T细胞对HBV低应答性的重要原因，拉米夫定迅速降低病毒负荷，从而克服T细胞的低应答性。免疫激活是发生LAM停药后病变急性加重的可能机制。
