抗病毒治疗是乙肝治疗的关键。但在临床诊疗过程中，由于乙肝病毒复制本身的特性、病毒变异、人体免疫系统对乙肝病毒的免疫耐受以及患者认识上的不足等诸多因素，导致诸多抗病毒治疗难点。
一、关于乙肝病毒变异
乙肝病毒是逆转录病毒，利用自身DNA-P复制。此酶缺乏自我校正，当机体免疫系统对已感染的野株乙肝病毒产生特异性免疫力应答后，野株乙肝病毒被抑制复制;而变异株可以逃逸已形成的抗病毒免疫力，变异株从劣势逐渐成为优势株。机体对高滴度的变异株也会产生免疫应答，造成肝脏再损害;在抗病毒药物的长期应用下，也可产生耐药的变异株，导致肝细胞损害。临床HBeAg阳性，抗HBc阳性，乙肝病毒DNA仍明显复制的慢性乙肝约占1/4左右，造成治疗困难，其他如S基因等的变异株少见，未造成临床治疗的难点。
二、乙肝病毒感染后常引起人体免疫系统对HBV的免疫耐受和部分耐受，很难激活机体对乙肝病毒的特异免疫，不利于乙肝病毒治疗。
三、适应症选择不当
当乙肝抗病毒治疗最佳适应症是乙肝病毒DNA阳性，ALT反复波动在80-400单位的慢性活动性乙肝病人。肝功能正常的患者在治疗的初期可使乙肝病毒DNA转阴，但停药后大多再次复阳。
四、不能规范抗病毒治疗
一些患者在治疗后刚刚达到乙肝病毒DNA阴转的初步疗效就误认为病毒已被清除便自行停药。这样的治疗不仅起不到对乙肝病毒的抑制作用，而且还可能加速耐药的发生，甚至使病毒的复制反弹，导致肝病加重。
五、过份恐惧病毒变异
一些患者乙肝病毒DNA滴度很高，肝功能长期异常，但由于过份恐惧病毒变异而不也接受抗病毒药物治疗。这会使病毒在全内不断复制，肝细胞坏死持续存在，其结果将会刺激肝脏内大量纤维组织增生导致肝硬化。
六、忽略“小三阳”患者的治疗
部分“小三阳”患者反复肝功能异常，其原因可能是感染了一种前C区变异的乙肝病毒。患者e抗原阴性，体内仍长期存在乙肝病毒DNA阳性;肝脏损害仍可不断进展。患者常伴有持续性或间歇性ALT升高。因此，这样的“小三阳”乙肝患者仍需要抗病毒治疗。经过抗病毒治疗抑制乙肝病毒复制，肝细胞坏死也就随之停止。
病毒耐药就是抗病毒药物对病毒没有效果了，这样就会导致病毒反弹，肝脏的损害会加剧，而医生往往在化验后发现病毒滴度增加才会发现病毒耐药的问题，患者不得不加用药物或者更换药物，不仅患者的肝脏损害增加，也给患者增加了额外的治疗成本，很容易使慢性乙肝患者的治疗陷入一个恶性循环，限制患者后续治疗方案的选择，经济负担越来越重，病情还可能向肝硬化、肝癌的方向发展，严重影响患者生活质量，甚至威胁生命。
耐药的发生与基因屏障有关，高的基因屏障会使药物耐药率降低。
专家建议，初次使用核苷类药物的慢性乙肝患者应首选强效持久抑制病毒、极低耐药的药物。慎重选择初治策略，有助于患者从一开始就能迅速持久控制病情，远离耐药困扰，拥有较高的生活质量。
