乙肝抗病毒治疗是场长期艰巨的“马拉松”战役，由于“敌方”乙肝病毒狡猾多变并且相当顽固，战役不会一劳永逸，不可可能毕其功于一役，乙肝肝硬化抗病毒可能要持续终生，慢性乙肝“大三阳”患者抗病毒治疗的目标是转为“小三阳”，完成这样的目标也非常艰难。因此乙肝抗病毒治疗一定要选择意志品质坚强，坚固耐用的药物，同时用药抗毒的整个过程要求讲求战略战术，所谓坚固耐药的药物就是强效低耐药的核苷类似物，例如恩替卡韦 、替诺夫韦等；所谓战略战术就是选择好治疗时机、坚持抗毒不松懈、低期复查总结战役结果，应对不良反应，拒绝不良生活方式等等。
耐药的的产生主要有以下几方面原因，一是药物出了问题，有的抗病毒药物意志不坚，没有吃苦耐劳的品质，用着用着就会变心；二是病毒十分狡猾顽固，当抗毒药物使用一段时间后，病毒就会找出逃逸和应付药物的方法，成功躲开打击。乙肝病毒自我生存的需要，乙肝病毒在机体免疫功能或抗病毒药物的强大压力下，为了逃避打击，需要改头换面，以一种新的面孔出现，使原有的免疫力，抗病毒药物等失去作用，才能继续生存下去;乙肝病毒基因的多聚酶缺乏校正功能：由于乙肝病毒DNA的多聚酶比较特殊，只具有合成功能，而缺乏校正活性，所以复制的产品常常也原件发生差异，时间一长，乙肝病毒的基因就会发生较大的变异；三是患者方面的原因：许多患者用药不规范，存在着见好就收、吃吃停停的情况。这给医生进行抗病毒治疗和掌握耐药性的发生带来困难。不符合抗病毒指征滥用抗病毒药物，也有可能促使乙肝病毒发生耐药，不必要的治疗也加大了耐药的产生。在初治时没有选择耐药发生率低的药物，选择的药物不是最为理想的高效地耐药品种，这给后续治疗带来阻碍。不管干扰素还是核苷类似物，都有严格的适应征，不是所有的感染乙肝病毒的人都能应用。这两类药共同的适应征是慢性乙肝病人，转氨酶升高达正常值上限的2～10倍，肝脏炎症反应明显者。 这时病人正处于“免疫清除期”，即体内的免疫功能启动，对乙肝病毒发起围剿和清除，此时应用抗病毒药助一臂之力，效果显著。在“免疫耐受期”，转氨酶正常或少许超过正常值，肝脏炎症轻或无，例如乙肝病毒携带者，体内免疫功能对乙肝病毒“熟视无睹”，这时应用任何抗病毒药也是枉然，对此，干扰素、核苷类似物的效果极为有限。
擅自停药是导致病情加重和耐药的原因之一：现有的抗乙肝病毒药物无法完全清除乙肝病毒，都有一定局限性，目前所有抗病毒药物都对乙肝病毒复制的原始模板(cccDNA)无效，一旦停药，乙肝病毒就很快以cccDNA为模板继续复制，结果大量新生乙肝病毒又猖獗起来，造成肝病复发。如坚持长期用药，最大限度地压制体内病毒的复制，再加上自身的免疫功能参与，方可最终将病毒清除，患者才有可能康复。
预防耐药先作预测：在乙肝抗病毒治疗开始之前，医生可以凭借HBV、DNA水平、转氨酶水平、有无肝纤维化/肝硬化基础、是否接受过核苷(酸)类似物治疗等因素，可预测乙肝患者的耐药比率。此外，男性患者、体重过重及酗酒等也是抗病毒治疗中易发生耐药变异的高危元素。针对那些容易耐药的潜在病人，医生可以提前预测，并进行重点关注与管理。除此之外，越来越多的研究提示：HBVDNA水平是预测耐药发生率的重要指标。如果开始抗病毒治疗以后，HBVDNA水平下降的速度越快，幅度越大，最终治疗的疗效就越好，远期耐药比率也会比较低。乙肝耐药预测不但有迹可循，而且是管理耐药的第一道关卡。
