耐药是乙肝治疗过程中绕不开的“弯”，所有口服核苷(酸)类似物都会发生耐药。专家指出，目前优化治疗被证实是增加疗效和耐药管理的好办法，其中在24周监测病毒含量、一旦发现病毒升高就开始联合治疗，已经成为广大医生的共识。
中山大学附属第三医院传染性疾病科主任医师高志良教授谈到“关于临床耐药，最早的观点是换药：从一个药换成另外一个不同作用位点的药。但是随着时间的推移，发现即使换药后，仍有百分之二三十的病人会出现耐药。现在越来越多的临床数据表明：加药优于换药。也就是说，原来使用的核苷(酸)类似物耐药后，加一个药，同时使用。这两个药分工合作，一个控制野生株，另一个控制变异株，联合治疗能够明显减少耐药率。”
日本最新的一项研究显示，132例拉米夫定耐药的患者加用阿德福韦治疗3年后，87%患者重获病毒学应答，32%的患者出现e抗原转换，而耐药率仅1.6%。另一项研究发现，如果拉米夫定耐药换用两片恩替卡韦治疗第四年后，恩替卡韦的耐药率高达49%。
由此可知，任何核苷(酸)类似物发生耐药后，都要联合治疗，需要加入耐药位点完全不同的药物，疗效优于换药，而且发生远期耐药的几率较低。高志良教授指出，其实，耐药只是乙肝抗病毒治疗中的一个环节，患者不必放大耐药的危害。而且目前使用优化治疗预防和管理耐药已经被临床证实是最有效的手段。优化治疗主要体现在：在治疗刚开始时观察乙肝病毒的下降情况；24周(半年)时定期检查；发现耐药迹象及时联合，是乙肝抗病毒优化治疗、预防耐药的“三要点”，乙肝朋友对优化治疗了解清楚，就会从容面对耐药，不会被耐药吓倒。
