南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授
dhy760402先生的提问：
我男，现年35岁。2000年体检发现大三阳，吃了些中成药和草药，肝功能开始不正常，于时开始了漫漫的治疗过程。
2000年转氨酶始终在50至100间反复，2001年5月检查HBV DNA结果为2016（正常值小于1.6），开始服拉米夫定，一个月后DNA检查转阴，肝功能也自然回归正常。一年后自行停服了拉米，半年后感觉不适，检查HBV DNA和转氨酶均已反弹。
在2003年又开始服用拉米夫定，此后肝功能很快正常，但DNA下降缓慢，直到2006年4月再次检查DNA，反弹为6.52*10^7，医生说拉米已耐药（点评一）。
医生说需要更换贺维力。服用贺维力后HBV DNA又开始缓慢下降，但降到一定程度后再也降不下去了。2007年3月HBV DNA为5.59*10^4, 到了同年8月又反弹为2.02*10^5，此时肝功能基本正常（点评二）。
医生又建议我拉米和贺维力联合使用，于是我开始联用至今。此后定期检查DNA结果：2007年11月3.66*10^4；2008年2月，5.25*10^4； 8月4.9*10^3；12月5.1*10^3；2009年5月6.8*10^3；10月2.7*10^3;最近的一次2010年8月,3.4*10^3。此期间，肝功能检查基本正常（点评三）。
经咨询多位医生意见，2010年10月开始将拉米夫定改恩替卡韦一片、加阿德福韦一片。HBV DNA开始下降，到今年3月时HBV DNA 已为阴性。但最近HBV DNA又为阳性了（点评四）。
近半个月身体感觉不适，作了肝功能，ALT已为54（原来肝功能一直正常），胆红素也接近上限，而且白细胞一直呈下降趋势，现在只有3.2。
下一步我该如何治疗啊，无奈中……（点评五）
专家点评：
点评一
五年前核苷类药还只有拉米夫定上市，长期用单药每年有20%的患者发生耐药，服药四五年后有80%以上的患者耐药。我国现有数十万人拉米夫定耐药，当时很无奈，现在已有5种核苷类药，不规范用药，主要由于无知。
dhy760402先生03年拉米夫定1年，停药半年病毒反弹，再次用拉米夫定继续治疗3年，累计用单药4年，能逃脱耐药的只是很少数。
再次用拉米夫定后病毒水平下降缓慢，但他安于肝功正常，3年中没有做耐药试验，甚至连常规的病毒定量也不曾检查。耐药是逐渐发展的，最初只有单个位点M204V/I变异，继续单药治疗，耐药位点会逐个增加：L 180M、V173L、L80V/I。
他二次用拉米夫定后病毒水平下降缓慢，医生没有警惕要做耐药试验，直至3年后病毒反弹到7次方，可能耐药情况已较复杂，医生才判定耐药。
拉米夫定耐药不仅本药无效，有更多的害处：①病情又回到治疗前的状态，如果继续单药可能病情加重；②对核苷同类药交叉耐药（替比夫定无效，恩替卡韦需加倍剂量、而且只能短期应用，较长用药可能扩大到恩替卡韦本身的位点耐药）；③促使阿德福韦单药的药效降低、提前耐药。
点评二
拉米夫定耐药后应加服阿德福韦、而不应换用阿德福韦单药。
阿德福韦单药对“大三阳”肝炎，初治1年不耐药；但如果拉米夫定耐药后换阿德福韦单药1年的耐药率9%。
拉米夫定和阿德福韦联合治疗能降低各自的耐药率；而耐药后单药轮换将促使提前发生耐药，当前在临床中已有共识，这是最犯禁忌的。很遗憾，那时有些医生还不了解。
dhy760402先生06年换阿德福韦（贺维力）后HBV DNA又缓慢下降，但降到一定程度后再也降不下去了。因为阿德福韦在抗病毒药物中是药效最低的，这也可能是其病毒迟迟不降的原因，当时只能做耐药试验才能确定。
直到第二年病毒从4次方反弹到5次方，才醒悟过来，可能有些迟了。
点评三
拉米夫定单药耐药、而且病毒水平较低的患者，或者拉米夫定和阿德福韦都耐药、而变异位点较少、病毒水平也较低的患者，改用两药联合治疗也可能有效。
dhy760402先生没有做过耐药试验，确切情况不很清楚。在2007年到2010年的近3年中联合治疗，病毒水平从5次方降到3次方，还没有转阴。显然，继续如此治疗，可能情况更加复杂，病毒转阴可能渺茫。
点评四
拉米单耐药或与阿德双耐药，换用替诺福韦是首选的，一般都会有效，但境内尚未上市。因广州毗邻香港，现在我门诊已有不少患者用此药治疗，但内地的患者较难获得，药费也难承受。
其次是用恩替卡韦每天2片，大约对80%此类患者有效。
过去因顾虑药费高昂，我也用过恩替卡韦和阿德福韦各1片，在拉米夫定单耐药、病毒反弹较低、变异位点不复杂的患者，短期内也常有效。
拉米夫定耐药的患者换恩替卡韦1片，因两者交叉耐药， 1至5年恩替卡韦也耐药分别有6%、15%、36%、47%和51%。阿德福韦药效最低，在“各1片”中可能不足以抑制拉米和恩替双耐药的病毒株。
对拉米和阿德双耐药患者，“各1片”中的阿德福韦难以抑制拉米耐药病毒；既然耐药的拉米不能抑制阿德耐药病毒，与拉米交叉耐药的1片恩替卡韦也难着力。
dhy760402先生10年10月换用“各1片”，5个月后病毒转阴（？），但继续3个月后病毒又转阳了。
点评五
dhy760402先生说他最近的种种症状，我没有亲见患者，很难评估他当前的病情。但从00年发病，走上漫漫的治疗之路，多次病毒反弹，换用核苷类药后有多次反弹，可能病情加重，至少是心力交瘁。
他问：“下一步我该如何治疗啊，无奈中……”
决不能心理崩溃，反思过去，重塑未来。
当务之急是要做耐药试验，查清楚耐药情况和变异位点，在困难中找出路。
现在改用2片恩替卡韦行不行？要看耐药试验的结果。
恩替卡韦与拉米夫定交叉耐药，即使用2片也比未耐药时药效降低到十分之一。已经“各1片”用过近半年，病毒反弹阳性，不知有没有耐药；即使没有，继续2片不同于开始就2片，2片也有发生恩替卡韦耐药的可能性。
现在就希望试验结果病毒变异不复杂，短期2片能稳定病毒转阴，如果替比夫定的位点没有变异，又难买到替诺福韦，可换替比夫定加阿德福韦（贺维力）2片。
如果他在广州，家境宽裕，最好去香港买替诺福韦。
dhy760402先生问：
我耐药试验的结果，204位点M变异为V，180位点L变异为M。
专家回答：
dhy760402先生耐药试验的结果，204位点M变异为V，180位点L变异为M。只是核苷类（主要是拉米夫定耐药，替比夫定和恩替卡韦交叉耐药）。很可喜，耐药情况并不复杂，治疗也并不十分困难。
1. 他对核苷酸类（阿德福韦和替诺福韦）是灵敏的，可以先用替诺福韦6～12个月，然后换用替比夫定加阿德福韦就行了。
2. 他变异的两个位点，204是主要的（可以变异为V或I），180是辅助的，前者耐药性强，后者较弱。替比夫定与拉米夫定交叉耐药，但也有差别：替比夫定对204主要位点的V不耐药，只对I耐药，正好替比夫定对主要位点没有耐药。
如果到香港买药有困难，也可试用替比夫定1片加阿德福韦2片（为防止肾毒性，必须用贺维力），时间稍长，很可能会有效。
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