网友：我05年开始服拉米，一年后病毒反弹到7次方，检查M204V/I变异， 06改用阿德福韦，开始有效，一年病毒又反弹到6次方，检查N236T和A181V变异，07年联用拉米和阿德福韦，DNA缓慢下降，但降到10的3次方后就再也降不下去了。
道源先生：03年大三阳用拉米夫定，有效。06年停药3个月反弹，成1、5阳。换博路定2年半，至08年8月HBV DNA转阴，继续服博路定08年12月病毒反弹6次方，加服代丁，09年4月病毒3次方，5月5次方。耐药试验总共有3个位点变异：M204V(+)/而 I(−)、L 180M(+)、S202G(+)。
乙肝病毒用它的反转录酶来进行复制，反转录酶是由一串氨基酸组成的。核苷类药能够改变反转录酶氨基酸序列中的某一特定位点，从而抑制病毒复制。因为病毒改变了这一位点（病毒变异），它就不能再被核苷类药作用了，这就是耐药。
耐药试验报告的数字是变异氨基酸的位点，英文字母是代表某一氨基酸的符号，数字前面的是原来的氨基酸，后面的是改变了的氨基酸。拉米夫定的主要耐药位点在204位，氨基酸M变成V或I；辅助耐药位点在180，氨基酸L变成M（道源先生还有一个辅助位点变异，更不重要，所以没有写出来）。阿德福韦的耐药位点是N236T和A181V。恩替卡韦必需先有拉米夫定的204和180两个位点变异，然后才会有它自己的202、或250、或184中的1个位点变异，就完全耐药了。
上面2个案例分别是拉米夫定和阿德福韦、拉米夫定和恩替卡韦的双耐药。
拉米夫定和阿德福韦联合治疗还会耐药吗？
如果拉米夫定单药治疗，每年的耐药率约以20%递升。阿德福韦单药治疗“大三阳”肝炎，1～5年的耐药率逐年累计0、1.6%、3%、8%、12%；治疗“小三阳”肝炎，逐年累计0、3%、11%、18%、29%的患者耐药。
如果拉米夫定耐药后换用阿德福韦单药，第1和第2年发生阿德福韦耐药的分别有18%和25%的患者。
如果在拉米夫定和阿德福韦都没有发生耐药前就联合治疗，那样拉米夫定的耐药率由每年的20%降低到2%；阿德福韦几乎不会发生耐药。
如果拉米夫定耐药后加用阿德福韦，1～3年阿德福韦的耐药率逐年累计是3.2%、8.8%和18%。
所以，拉米夫定耐药后换用阿德福韦单药，发生双耐药的很多；即使加用阿德福韦，时间长了，双耐药的也有不少。
选择核苷类药的患者，要重视第一年用药选择，千万别让拉米夫定耐药！！！
拉米夫定和阿德福韦都耐药了怎么办？
发生双重耐药是很不幸的，办法也不多。最好的方法当然是用恩替卡韦加替诺福韦联合治疗，但当前能用得起、和用得上的大概只能是很少数患者。
如果病毒水平还不很高，可以先用恩替卡韦双倍剂量（每天1毫克），在6个月内使病毒转阴，然后继续用拉米夫定加阿德福韦联合。
用核苷类药的患者要绝对避免耐药不敢保证，如果能把住前面博文说的“第一原则”，继续计划用药，耐药的发生总是很少数。再能定期（第一年每3个月、病毒转阴后每6个月）检查，即使耐药了，病毒水平还不太高，肝功还正常，总还有些办法。
如果不定期检查，发现时病毒水平已经很高。甚至转氨酶也升高了，那你只好用恩替卡韦加替诺福韦联合治疗了，也许6个月你还能承受，等病毒转阴了，再继续用拉米夫定加阿德福韦就可以了。
既然拉米夫定和阿德福韦都耐药了，再用这两种药还有用吗？
拉米夫定和阿德福韦双重耐药，在用上述的强力治疗，病毒转阴后，可以继续用拉米夫定加阿德福韦联合治疗。这两种药都已经耐药了，联合起来还有用吗？
如果你的血清病毒水平是6次方，即每毫升血液中的病毒有几百万拷贝。一个人的血液相当于体重的7%，如果你有70公斤，就有4900毫升的血液，就有4,900,000,000病毒拷贝、是个天文数字的拷贝数。这些病毒也是一个社会，有各种不同的群体，也就是说：对拉米夫定耐药的是一群，对阿德福韦耐药的是另外的一群。
所以，拉米夫定可以抑制阿德福韦耐药的一群病毒；阿德福韦可以抑制拉米夫定耐药的一群病毒，用两种不会交叉耐药的药物，分别去控制另一种耐药的病毒。但这只能在病毒数量不多的情况才可以，如果数量太多，必需先用强力的药物（双倍剂量的恩替卡韦）先把病毒复制控制下来。
拉米夫定耐药换恩替卡韦怎么还会耐药？
拉米夫定和恩替卡韦同是核苷，有交叉耐药性。因恩替卡韦的抗病毒活性是拉米夫定的100倍，换药后的短期内可能降低病毒水平，如果继续用改服恩替卡韦治疗，耐药病毒株会越来越多，病毒水平当然会反弹。
初用核苷类药，如果就用恩替卡韦，几年也很少耐药。如果拉米夫定耐药后改服恩替卡韦，即使用加倍剂量，对耐药病毒株的抗病毒活性也只有对野毒株（即没有耐药的病毒株）的十分之一，在大多数患者还是有效的。
在拉米夫定发生耐药时，经常加用阿德福韦，因为阿德福韦是核苷酸，与作为核苷的拉米夫定不交叉耐药，如果耐药病毒株水平不很高，都会有效。
如果耐药病毒株水平很高，阿德福韦的抗病毒活性最低，就很难有效。这时需要用加倍剂量的恩替卡韦。
因为恩替卡韦对耐药病毒株的抗病毒活性只有对野毒株的十分之一，于是在人体的病毒群体中，野毒株逐渐被清除，而被清除掉的耐药毒株只有野毒株的十分之一，耐药毒株逐渐占了优势，恩替卡韦终于又耐药了。所以在前面的博文中提出：恩替卡韦1毫克用6个月，病毒转阴了就要换拉米夫定加阿德福韦。
如果6个月后还继续用下去，在拉米夫定的耐药位点（204V/I和180M）之外，还会增加恩替卡韦本身的1个耐药位点（202 I、250V或184G），治疗就更困难了。
拉米夫定和恩替卡韦都耐药了怎么办？
拉米夫定和恩替卡韦都耐药了，如果你发现早，病毒水平还不很高，可以试用拉米夫定1片加阿德福韦2片。因为阿德福韦抗病毒活性弱，需要加倍剂量，你不必顾虑阿德福韦的肾毒性，过去没有替诺福韦，西方国家的医生就是这样用的，我一直到现在，也是这样用，只要每3个月，定期检查肾功，一般年轻肾功正常的患者不会有问题。等到病毒转阴，就把阿德福韦减少1片就行了。
如果你拉米夫定和恩替卡韦都耐药，病毒反弹已经很高，那只能用恩替卡韦和替诺福韦各1片，6个月病毒转阴后再改回拉米夫定加阿德福韦。
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