南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授
慢性乙型肝炎用核苷类药治疗，极大多数都会有效，但有效后还需要长期维持疗程，疗程越长，耐药的可能性越大，所以最重要的自然是怎样避免耐药。
服核苷类药第一年内要求什么？
服核苷类药预防耐药的第一原则是：在开始服用核苷类药的头6～12个月，必需把病毒水平降低到检测限的底线。
第一年病毒没有降低到检测限的底线怎么办？
如果第一次用核苷类药，开始服恩替卡韦到疗程12个月时，大约近90%的患者病毒水平会降低到检测限的底线；稍过10%的患者病毒还在103～104拷贝/毫升的水平徘徊。这是恩替卡韦的效应不佳，在一二年内不会耐药，可以继续服用。
如果用的是替比夫定，头6个月还没有降到104拷贝/毫升，因为第一年有5%～10%的耐药率，不要等到12个月就应该换用恩替卡韦了。
第一年用拉米夫定单药，约有20%会耐药，不是较好的选择。不论病毒是否已经降低到检测限的底线，都以加用阿德福韦较好。理由已在前面《浅谈耐药预防》的博文中说明。
“小三阳”肝炎，病毒水平较低的患者，已经用上阿德福韦单药1年，病毒没有降低到检测限的底线，需要加用拉米夫定。已经降低到检测限的底线，一二年内不会耐药，过后有少数人还有发生耐药的可能。现在核苷酸类主要是阿德福韦一种。如果阿德福韦耐药，以后治疗的路就很窄了。如果经济不拮据，虽然阿德福韦在头一二年很少耐药，为了以后，也以配合拉米夫定为好。
“大三阳”期间怎样预防耐药？
核苷类药只能抑制病毒复制，对病毒抗原没有直接作用，要等到差不多病毒耗竭了，e抗原才会转阴。“大三阳”肝炎用核苷类药治疗，病毒检不出了，“大三阳”还要继续三四年。
病毒检不出的底线并不是病毒复制已经清除的底线，当前的检测还不灵敏，病毒在检查限之下还有少数病毒在复制，就还有发生耐药的可能。本文标题下引用网友满楼先生的跟帖，他服拉米夫定3年，病毒应该早已是检不出的底线，但还是发生耐药了，这种情况是很常见的。
在“大三阳”期间拉米夫定加阿德福韦治疗比较好，如果是初治的患者，耐药的发生率是很低的。
“小三阳”肝炎有什么不同？
“小三阳”肝炎是变异病毒，特点是降低到检测限的底线较快，但容易反反复复。服核苷类药几个月，许多患者①病毒检不出了，②肝功正常了，③只留下一个“小三阳”。
如果是“大三阳”肝炎，①病毒检不出、②肝功正常、③转成“小三阳”，达到这样需要好几年。
“小三阳”肝炎原来就没有第三项e抗原，上面的3条很快就能达到，能比“大三阳”肝炎早停药吗？不能！
“小三阳”肝炎是变异病毒，很容易复发，比“大三阳”肝炎费时多了。因为治疗的时间更长，发生耐药的概率也更高。
同是达到这3条，“小三阳”与“大三阳”是不同的，在三四年内，还是应该用拉米夫定加阿德福韦。
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