南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授
不同核苷类药的耐药性为什么不同？
决定各个核苷类药的耐药性有两个因素：
1、抗病毒的活性：活性强的核苷类药，很快就能抑制病毒复制到最低水平。病毒复制的频率很低，耐药变异当然会很少。
2、耐药的门槛：门槛越高，自然越难发生耐药。医学文献中将此称为耐药屏障，这点将在后面举例说明。
不同治疗时期耐药的发生率有什么不同？
开始治疗时病毒复制的频率很高，病毒是在复制的过程中发生变异而耐药的，所以在开始治疗的头几年发生耐药的最多。如果治疗几年后还没有发生耐药，此时复制的频率很低，自然耐药也很少了。
拉米夫定有什么特点？
拉米夫定耐药的门槛最低，只要发生204一个位点的变异，就会耐药，每服药1年的耐药率约20%。
许多服拉米夫定后耐药的网友，都检查过YMDD变异，这4个字母代表乙肝病毒的一小段聚合酶，聚合酶是病毒复制所必需的。拉米夫定能与这一小段结合，然后破坏它，病毒就不能复制了。
病毒为了与拉米夫定顽抗，把YMDD中的M改变成V或I（每个字母代表一种氨基酸，聚合酶是一连串氨基酸构成的），拉米夫定不能与变异了的小段聚合酶结合，也就不能破坏它，于是病毒就对拉米夫定耐药了。这个M是聚合酶的第204个氨基酸，就是拉米夫定耐药的位点。
因为拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦都是核苷，都可以发生同是204位点的变异，所以交叉耐药。其实，服核苷类药（不管是哪一中核苷）耐药的患者，都是204位点的变异。
乙肝病毒的204位点变异后，病毒的复制活性反而变弱了。如果继续服拉米夫定，病毒再增加一个180位点的变异，复制活性会增强，也就是耐药性比单一204变异更强了。
阿德福韦有什么特点？
阿德福韦是核苷类药中的核苷酸，与上述3种核苷不是同一类，所以不会与他们交叉耐药。
阿德福韦疗效最佳剂量是30毫克，因为有轻度肾毒性，现在只用10毫克，所以抗病毒活性最低。
阿德福韦耐药变异一般发生2个位点：236和181，所以比拉米夫定和替比夫定的耐药门槛要高一些。第一年不耐药，第二年有1.6%、第三年3%、第四年8%会耐药。
恩替卡韦有什么特点？
在国内现有的四种核苷类药中，恩替卡韦的抗病毒活性最高，绝大多数服药患者，能在1年内把病毒定量（即病毒复制水平、或复制频率）降到检测的底线，自然耐药就很少了。
恩替卡韦发生耐药的门槛也很高，要有3个位点变异才能发生耐药，而且必需先有拉米夫定的2个位点变异（交叉耐药），然后再加上它自己的1个位点，才是真正的恩替卡韦耐药了。
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