南方医科大学南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授
王先生服贺普丁2年，肝功能正常，血清HBV DNA查不到了，他认为只要不断服药就行，工作一忙，顾不得去医院了，你认为有何不妥？另一位李先生服贺普丁2年，肝功能也正常，最近却又升高了，这会有什么风险？ 你也在服用这一类药吗？你对它们的疗效和耐药的情况清楚吗？盲目用药，可是后患无穷啊！
贺普丁这些核苷类药需要长期服用，随意停药肝炎会复发，甚至发生灾难性的后果。但长期治疗，每年约有20%服药的病人会出现耐药变异，耐药变异后肝炎也会复发，会有什么风险吗？
耐药变异是什么意思？怎样发生？
乙肝病毒（HBV）是由病毒蛋白包裹病毒核酸（DNA）构成的，病毒核酸串联起来就形成了乙肝病毒的基因。
细菌是有生命的，它的传代叫繁殖；病毒像一种有机化合物，传代是经过拷贝的复制。乙肝病毒有很高的复制率，在复制过程中可能发生拷贝错误，这就是“变异”。
乙肝病毒复制要经过反转录的阶段，需要一种使其能够反转录的酶（病毒复制需要酶就像做酒需要酒麴）。反转录酶是由乙肝病毒的基因编码合成的病毒蛋白，核苷类药能抑制反转录酶，从而能够抑制乙肝病毒的复制。
核苷类药又能诱发基因变异，使由它编码的反转录酶变异，变异的反转录酶能够耐受核苷类药的作用，从而使病毒能够继续复制。使病毒耐药的基因变异叫做“耐药变异”。
耐药变异是怎样发展起来的？
从一开始用药，就会诱发一些病毒株变异，但很难检查出来。随着用药的时间延长，变异的病毒株就会越来越多，这时只有检查病毒基因才能发现变异，叫做“基因耐药”。对这种耐药变异的病毒株，再用同样的药治疗不管用了，病毒数量就会反弹，表现为血清HBV DNA升高，此时叫做“病毒耐药”。如果你还没有觉察而继续用药，病毒数量增高到一定程度，临床上肝炎就会复发，这时才叫“临床耐药”。耐药变异是这样逐渐发展的，越早换药效果会越好。
发生耐药变异的病人很多吗？
贺普丁（拉米夫定）这一类药叫做“核苷类药”，现在上市的已经有4种，另3种是博路定（恩替卡韦）、素比伏（替比夫定）和贺维力（阿德福韦），还有1种一年后可能上市的叫替诺福韦，它们发生耐药变异的多少不同。
贺普丁临床应用已经10年了，数十万人用过，对慢性乙型肝炎的治疗有很大贡献，但发生耐药变异的最多，每年约以20%的比率递增，迄今发生贺普丁耐药的可能数以万计，给病人造成很大的危害。其次是刚上市的素比伏，第一年的耐药发生率近5%，第2年就超过20%。贺维力发生较少，“大三阳”病人第一年几乎没有发生，用到第二年才有2%；但以后累积起来就多了，尤其是在“小三阳”的病人中，1～5年依次有0、3%、11%、18%和29%。博路定是最少的，初治的病人2年内罕见耐药。
对每种药都要知道它的疗效，也要知道它耐药的可能性，应用之前要在疗效和耐药之间掂量其利弊。很多病友盲目用药，后患无穷。
耐药变异有什么危害？
大多数耐药变异只是使肝炎复发，血清转氨酶升高，肝脏炎症活跃，肝组织学已有的进步逆转，“小三阳”又回到“大三阳”，使病变进展，使肝硬化的发生增多；少数病人肝脏病变急剧加重，甚至发生肝衰竭，可能导致灾难性的后果。所以，发生了耐药变异，必需要及时处理。
发生耐药了，只要换一种药就行吗？
不是那样简单，同类药物之间会有交叉耐药。
有2 种分类法：一种是分为核苷和核苷酸；另一种是分为嘧啶和嘌呤。嘧啶都是核苷，有贺普丁和素比伏；嘌呤中有核苷酸的贺维力和替诺福韦；博路定很特殊，是嘌呤却不是核苷酸而是核苷。
你必须向医生请教：既要换下现在的药，还要计划以后的用药。你原来用贺普丁，属于核苷类嘧啶，就不能换同是核苷类嘧啶的素比伏，那几乎都会交叉耐药；应该换核苷酸类嘌呤的贺维力，但贺维力抗病毒复制的活性很弱，如果你的血清转氨酶和病毒水平都很高，贺维力会很不得力；也可考虑换用博路定，那是核苷类的嘌呤，不完全相同，但都是核苷类，灵敏性也降低，需用加倍的剂量（1个月要化2400元），抗病毒活性还只有初治的1/10，但那也比贺维力强100倍。
发生耐药变异与哪些因素相关？
血清中的病毒不是静止的，不断被清除；又不断在复制。血清病毒水平很高，反映病毒复制的频率很高，基因变异是在病毒复制过程中的发生的错误，故而血清病毒水平很高，发生耐药变异的机率也会很高，尤其是治疗中病毒水平下降很慢的病人更容易发生耐药变异。
“大三阳”治疗后长期不转变的表示控制病毒复制不稳定，当然是发生耐药变异的一个因素。治疗不顺应，血清转氨酶不能稳定降低，也是发生耐药变异的因素。
此外，有些有免疫虚损的病人，如有晚期肝硬化、慢性肾炎、或肝移植的病人，耐药变异的发生率都较高。
怎样预防耐药变异？
按你的血清病毒水平选择用药：如果病毒水平很高，应该用作用强的药；病毒水平不太高，也可用便宜点的药。希望在6个月、再不济也要在12个月内把病毒数量降低到检不出来，复制频率降低了，耐药变异的机率会很低。
同时用核苷和核苷酸（如贺普丁和贺维力）2种药物联合治疗可以显著延迟耐药的发生，但要考虑治疗的费用。
千万避免一种种耐药，一种种换药，最后就没有药可换了。可以序贯单一药物在可能耐药的最短疗程前更换，可在核苷-核苷酸之间交替更换。
必须在医生指导下，按规定的剂量服药，要定期检查，及时发现基因耐药及时换药，等到肝炎复发再处理就晚了。
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