病毒变异的出现有几方面的因素。
第一个是病毒本身的因素。病毒本身就在持续变化，自然有个变异过程。
第二，病毒变异和机体的免疫压力有关系，机体免疫活化之后，会抗病毒，此时病毒有一个免疫逃逸机制，避免机体对它产生攻击，病毒常常通过变异获得免疫逃避的机会，那病毒就很容易出现变异。
第三，药物诱导的变异。由于药物作用于特定的部位，持续作用会导致这个部位的核酸改变，使病毒对该药物不再敏感，也就是耐药性变异。
对于机体，这几种变异情况都可能发生。
就目前治疗乙肝药物来看，主要应用的抗病毒药物是核苷(酸)类似物，核苷(酸)类似物治疗时病毒会出现针对核苷(酸)类似物的变异，它的变异有两个机制，一个是选择性变异，这是最主要的。所谓选择性变异就是刚才说的病毒本身就容易变化，就有针对这种药物的变异株存在，所以这种药物对野毒株有很强的抑制作用，而变异株由于耐药，就有机会大量繁殖，最后表现出来的现象就是剩下的病毒株都是耐药株了，最终会出现了临床反弹。
第二种情况是诱导性变异，这种变异在艾滋病治疗已经有发生，抗艾滋病药物可以发生诱导性变异，目前抗乙肝核苷(酸)类似物也存在这种变异。因为核苷(酸)类似物总体的治疗机制是作用病毒聚合酶复制的区域，如果药物总是刺激这样一个区域，该区域的核苷酸就可能发生突变而产生变异株，目前乙肝病毒的耐药变异主要是选择性变异为主。
乙肝病毒的变异是持续存在的，可能总有一两个病毒变异株是耐药的，抗病毒药物用时间长了，就会出现这种耐药性的发生。
