1、诊疗现状及进展
EASL和AASLD对顽固性肝腹水(或称难治性肝腹水)的定义基本相同,指药物治疗无效或腹水短期内复发。前者可分为利尿剂抵抗性腹水和利尿剂难治性腹水,利尿剂抵抗性腹水,是指限制钠的摄入(2g/d)和应用大剂量的利尿剂(螺内酯400mg/d和呋塞米160 mg/d)持续4d,体质量不减轻或减轻甚微,且尿钠排出量小于每天摄入量;利尿剂难治性腹水,指由于使用利尿剂时出现各种并发症,如肝性脑病、低钠血症及肾功能不全等,使其不能达到最佳剂量,造成腹水难以消退。短期复发是指腹水消失后4周内再次出现2-3度腹水,但AASLD指南将短期复发限制为穿刺性放腹水后的复发。
1.1 一般治疗
首先是卧床休息,因为卧位可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性,改善有效循环血容量,增加肾小球滤过率,有利于腹水的消退。关于限钠,刘建军等研究认为,血浆低钠反馈性激活RAAS活性的作用远大于螺内酯对醛固酮的拮抗作用,纠正低钠血症对RAAS活性的抑制作用又远大于螺内酯的拮抗作用,因此过严限钠可使尿钠排出减少,利尿剂作用减弱,腹水消退时间延长。目前多主张限钠的标准以摄入钠与尿钠排出相平衡为宜。肝硬化患者常伴有水潴留,即肾脏对自由水的清除障碍,亦称水失耐受。顽固性肝腹水患者抗利尿激素增加,肾小球滤过率下降,钠水重吸收大大增加。对于血钠<130mmol/L或限钠与应用利尿剂后体质量仍增加者,宜控制水的摄入,每日在1000ml内为宜。
应对肝硬化病因进行积极的治疗,尽可能促进肝细胞再生,以恢复肝脏的储备功能,避免使用损伤肝脏的药物,如前列腺素抑制剂非甾体消炎药,可降低肝硬化患者尿钠排泄量,诱发氮质血症。此外,还应积极治疗肝腹水患者合并的其他基础疾病,如肝源性糖尿病、肾病等。
1.2 并发症治疗
顽固性肝腹水常见的并发症有自发性腹膜炎(SBP)和肝肾综合征(HRS)。SBP强调早期诊断和早期进行抗生素治疗,故肝腹水患者应行腹腔穿刺术,尤其有腹水感染症状、体征或实验室检查异常(如腹痛或肌紧张、发热、外周血白细胞增多)的患者应行腹腔穿刺术检查,当腹水中的中性粒细胞计数≥250个/mm3(0.25×109/L)时,诊断为SBP的敏感性较可靠,在细菌药敏试验结果报告前可经验性使用抗生素治疗。HRS分为以下2型:1型HRS的特征为快速进行性肾损害(2周内血肌酐>2.5mg/dl或最初的24h肌酐清除率下降50%到<20ml/min);2型HRS特征为稳定或非进行性肾损害,该型肝腹水使用利尿剂治疗无效。引起1型HRS的最主要原因是SBP,可使用白蛋白、血管活性药物(奥曲肽、米多君等)进行治疗,但肝移植是目前最有效的治疗选择。HRS预后不佳,死亡的风险非常高。
此外,发生顽固性肝腹水时还应尽可能预防肝硬化的其他并发症,如消化道大出血、肝性脑病、电解质紊乱等。上述并发症一旦发生,则促进腹水的发生与发展,增加了治疗难度。
1.3 常规治疗(第一线治疗)
1.3.1 利尿剂
首选螺内酯联合呋塞米,为保持血钾正常水平,宜按100:40进行调整剂量;剂量多少宜参考体质量的变化,以及尿钠与尿钾的比例。无水肿患者体质量减轻应<0.5kg/d,水肿患者体质量减轻的程度可适当放宽,但体质量减轻应<1kg/d,尿钠/尿钾的浓度比保持>1为适宜。若两药已用至最高剂量,体质量不减轻或减轻甚微,尿钠排泄量<50 mmol/d,提示为顽固性肝腹水,对利尿剂有抵抗。利尿过程中应注意纠正其并发电解质紊乱,如常见的低钾血症,还可出现双下肢抽筋,多伴有低钙血症,此时应用利尿剂易诱发肝性脑病,故应及时纠正。尽管限制摄入液体量,但血钠仍<120mmol/L或血肌酐>2.0mg/dl时,应停用利尿剂。
李爽等使用新型袢利尿剂托拉塞米治疗难治性肝腹水80例,发现托拉塞米与呋塞米相比,其生物利用度高,其半衰期长,作用缓和而持久,对血容量剧减的敏感患者尤为适用。陈凯红等使用渗透性利尿剂甘露醇联合呋塞米治疗顽固性肝腹水,发现甘露醇排水作用多于排钠,故更适于稀释性低血钠患者。但它能使血容量迅速扩张,可引起门静脉压进一步增高,诱发食管、胃底曲张静脉破裂出血,在应用甘露醇的同时加用呋塞米,以加强水钠的排泄。郭海涛等研究发现的两种新型排水利尿剂K-阿片样激动剂U50、488H,它们既抑制神经垂体,减少精氨酸血管加压素的释放,又直接作用于肾集合管,抑制水的重吸收。这类药不同于传统的排钠利尿剂,具有高度的选择性,只促进水的排泄,使尿量增加,对钠的排泄无作用或作用甚微。
1.3.2 利尿剂联合血容量扩充剂
顽固性肝腹水患者常伴有严重的低蛋白血症(多低于25g/L),定期补充适量的血制品,可暂时提高血浆白蛋白水平以增加血管内渗透压,有利于腹水的消退。一般采用血浆、白蛋白交替应用,或自身腹水浓缩回输。刘文英等采用浓缩回输法治疗顽固性肝腹水,可除去体内大量水分和钠盐,提高血浆渗透压,补充有效血容量,增加肾脏灌流量及肾小球滤过率,促进腹水消退。浓缩回输法消退腹水的近期疗效较好,但远期疗效并不理想。
1.4 非常规治疗(第二线治疗)
20世纪80年代的研究发现腹腔穿刺大量放液(lLVP)联合应用白蛋白,治疗顽固性肝腹水的疗效优于单用利尿剂。Sherlock等通过随机对照试验发现,每次可放腹水4-6L,补充白蛋白6-8g/L,可避免单纯排放腹水时引起的严重并发症,且腹水消退彻底。郭海军等用腹腔置管放液治疗顽固性肝腹水,发现中心静脉导管腹腔持续引流操作简便,不良反应少,有利于顽固性腹水的治疗。鞠锦斌等用LVP结合补充白蛋白及腹腔加压包扎治疗顽固性肝腹水,发现放腹水同时补充白蛋白、腹部加压包扎可防止腹内压骤然下降、回心血量减少,从而避免了出现急性的血容量不足,同时延缓了腹水的生成。上述方法不失为顽固性肝腹水的种替代治疗方法,值得临床试用。
目前LVP被认为是顽固性肝腹水首选的治疗方案,对其适应证已达成以下共识:大量腹水或张力性腹水患者,由于腹压骤增,导致心、肺或肾功能受压抑,需进行紧急处理,首选LVP,单次抽液4-6L后,同时补充适量的白蛋白,再采取限钠、利尿剂措施才有效。顽固性肝腹水患者对LVP所致的有效血容量变化不敏感,较少引起循环障碍,确证对限钠、利尿剂无反应时,首选作为一线治疗。
1.5 手术治疗(第三线治疗)
1.5.1 肝移植
顽固性肝腹水应用LVP治疗尽管有一定疗效,但并不能提高患者的肝脏储备功能,是一种应急措施,属于姑息疗法。难治性腹水的6个月生存期为50%,在发达国家肝移植5年生存率为70%,国内上海肝移植5年的生存率达到了65%。肝移植现已作为晚期肝硬化的标准治疗,故将其作为首选的第一线治疗。
1.5.2 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)
TIPS是20世纪80年代末期发展起来的种介入放射学技术,首先用于治疗门静脉高压所致的反复消化道大出血,后用于治疗顽固性肝腹水。它是一种门静脉高压减压术,可降低门静脉高压及肝窦高静水压。治疗后生存期能达1年者常有下列特征:(1)年龄<60岁;(2)治疗前血清胆红素<22μmol/L;(3)对TIPS治疗呈完全反应。
1.5.3 腹腔一静脉分流术(PVS)
PVS是20世纪70年代中期发展的用于治疗顽固性肝腹水的技术,通过此种装置,腹水可不时地流入体循环。20世纪80-90年代以后,进一步研究显示此法并不能大幅提高生存期,其中位生存时间为11个月,且易出现许多严重的并发症。
2、讨论
肝硬化失代偿并发大量腹水,尤其是顽固性肝腹水的患者,应视为肝移植的候选者。为了区别轻重缓急,宜对腹水预后不良的因素加以综合评价,以便作出合理的治疗程序。肝功能代偿不全及门静脉高压(食管、胃底静脉曲张)程度,是判断腹水预后的常用指标。目前认为肾功能及血流动力学指标,对腹水的预后判断更准确,其中肾脏对水负荷的排泄能力逐渐降低,是反映预后最敏感的指标,其对腹水预后的断较Child-Pugh评分更为精细准确。
肝硬化并发的腹水对治疗的反应性,从另一侧面反映了疾病的预后:(1)轻、中度腹水患者对常规治疗反应良好,预后相对理想;(2)大量腹水或张力性腹水,经LVP抽4-6L腹水后,多可恢复对限钠、利尿剂的反应性,如需逐步加大利尿剂量后才显示一定程度的利尿效果,提示预后较差,应考虑肝移植;(3)顽固性肝腹水患者,肾功能及血流动力学异常已相当明显,易出现利尿剂抵抗,提示预后不良。
顽固性肝腹水指对利尿剂有抵抗、出现利尿剂所致的并发症,或大量腹水消除后迅速再聚集者,短期内预后不良,一般治疗难以产生效果。首选治疗为LVP,同时应积极准备肝移植,对顽固性肝腹水尤其如此,这是唯一能提高患者生存率的措施;对不能施行肝移植者,次选TIPS,PVS仅作为最后选择。