以前人们普遍认为乙肝大三阳表示乙肝病毒感染，复制活跃，有传染性。乙肝小三阳则表示肝炎病情好转，乙肝病毒复制停止，没有传染性。但大量研究表明，真正决定乙肝小三阳患者病情轻重的是乙肝病毒DNA、肝功能和肝纤维化程度。
目前临床上发现一种恶性乙肝小三阳，其乙肝病毒DNA高水平复制（PCR检测大于105拷贝/毫升），且肝功能不正常，可以称为e抗原阴性的慢性乙肝。这种恶性乙肝小三阳是由于乙肝病毒变异所致，它使得人体内免疫系统无法识别、清除，隐蔽性更强、危害性更大，其发展为肝硬化、肝癌的比例更高。
专家强调，对于e抗原阴性的乙肝小三阳的治疗，抗病毒是关键，免疫治疗乙肝小三阳是重点，通过免疫调节以激活内源性细胞因子，再配合抗病毒药物，可以最大限度地抑制或清除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及其所致的肝纤维化，减少肝硬化、肝癌的发生，从而达到治疗乙肝小三阳的目标。
