概述
IDEAL(Individualized Dosing Efficacy vs. flat dosing to Assess optimaL pegylated interferon therapy)研究是全球第一项头对头比较两种美国FDA批准的丙型肝炎标准治疗方案的大规模、随机临床研究,旨在比较按体重给药的聚乙二醇干扰素α-2b(佩乐能)与单一固定剂量聚乙二醇干扰素α-2a分别联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎的疗效和安全性。此外,该研究还同时观察了佩乐能小剂量联合利巴韦林方案的疗效。
研究结果
IDEAL研究原计划纳入2880例(每组960例)初治的基因1型丙型肝炎患者(基因1型是全球最常见、也是最难治的丙型肝炎病毒亚型),实际有3070例患者接受随机分组:
①佩乐能1.5 μg/(kg·w)+利巴韦林800~1400 mg/d (佩乐能标准剂量组);
②佩乐能1.0 μg/(kg·w)+利巴韦林800~1400 mg/d (佩乐能小剂量组);
③聚乙二醇干扰素α-2a 180 μg/w+利巴韦林1000~1200 mg/d (聚乙二醇干扰素α-2a标准剂量组)。
3组患者均接受48周的治疗,随访24周,其中两个佩乐能组中的利巴韦林均按患者体重给药。
研究结果显示,3组的主要终点持续病毒学应答率(SVR)相似,佩乐能标准剂量组、佩乐能小剂量组和聚乙二醇干扰素α-2a标准剂量组SVR分别为40%、38% 和41%,3组间无显著差异。然而很重要的一点是,虽然聚乙二醇干扰素α-2a组在治疗结束时应答率较高,但佩乐能组停药后的复发率更低(3组分别为24%、20%和32%)。
3组的总不良反应发生情况相似,“流感样症状”仍是最常见的不良反应,3组患者因不良反应而停药的发生率也相似,分别为13%、10%和13%。
评论
先灵葆雅研究所首席医学执行官和副总裁Robert J Spiegel博士表示:“尽管IDEAL研究中3个治疗组的SVR相似,但我们很高兴地发现佩乐能联合治疗组具有更低的复发率。IDEAL研究第一次为我们提供了大样本、科学对照的临床数据,使我们能真正了解到两种丙型肝炎治疗方案的相似与不同,而这将影响丙型肝炎患者的预后。该研究结果将为肝病科医师做出正确治疗决策提供重要的循证医学证据,并帮助医师指导患者成功度过艰难而漫长的治疗期。我们期待进一步数据分析结果的揭晓,以便帮助临床医师更加深入地认识丙型肝炎,从而为丙型肝炎患者提供更好的治疗方案”。
IDEAL研究所比较的两种长效干扰素治疗方案都是经美国FDA批准的说明书中的治疗方案,其中聚乙二醇干扰素α-2a组不考虑患者的体重因素,所有患者均给固定剂量180 μg/w,利巴韦林(商品名:Copegus)按照两个体重区间分别给予1000 mg/d或 1200 mg/d。佩乐能标准剂量组按照1.5 μg/(kg.w)给药,佩乐能小剂量组按照1.0 μg/(kg.w)给药,利巴韦林(商品名:Rebetol)也按体重给药,根据4个体重区间分别给予800~1400 mg/d。结果显示,大部分患者(1598/3070例,52%) 接受了相同剂量的利巴韦林。聚乙二醇干扰素α-2a组有39%的患者利巴韦林剂量超过佩乐能组,而佩乐能组只有9% 的患者利巴韦林剂量超过聚乙二醇干扰素α-2a组。
对接受相同剂量利巴韦林的患者做进一步分析,结果表明3组患者的SVR仍然相似,佩乐能标准剂量组、佩乐能小剂量组和聚乙二醇干扰素α-2a 标准剂量组SVR分别为40%、38%和38 %。同样,佩乐能标准剂量组和小剂量组的复发率仍低于聚乙二醇干扰素α-2a组,分别为22%、20%和35%。
IDEAL研究的完整结果将在同行评议的权威杂志上发表,并在未来的学术会议上报告,也将报告给全球的相关医疗机构。
相关链接 关于IDEAL研究
作为一个重大进步,美国先灵葆雅公司进行的这项IDEAL研究可以满足丙型肝炎医疗和患者团体改善治疗策略以优化治疗结果的需求。IDEAL是一项随机、平行分组的Ⅲb 期研究,在美国的118 个中心进行。研究共纳入3070 例基因1型成年慢性丙型肝炎患者,其中 82%的患者为高病毒载量(≥6×105 IU/ml),11%的患者存在 F3/4 级肝纤维化或肝硬化, 19 % 的患者为非洲裔美国人。在患者的人口统计学或疾病特征方面,3个治疗组之间没有显著差异。
比较佩乐能两种剂量[1.5 μg/(kg·w)和 1.0 μg/(kg·w)]治疗方案是为了实现先灵葆雅先前对美国FDA的承诺(进行佩乐能上市后研究),佩乐能联合治疗方案与聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗方案之间的比较是这项上市后研究的附加研究。进行这项附加研究的原因是:到目前为止,还没有比较两种长效干扰素的头对头随机对照研究,既往两种药物的相关临床研究由于在研究设计、研究人群和检验标准上存在差异,所以无法进行科学的对比。
John McHutchison 博士和 Mark Sulkowski博士是 IDEAL的主要研究合作者 ,同时也是IDEAL研究文章发表委员会的共同主席 ,IDEAL研究文章发表委员会成员还包括3名与研究无关的独立专家,以保证数据分析的公正性。文章发表委员会负责制定数据分析计划,用于研究结果的统计分析。
关于佩乐能(PegIntron)
佩乐能是先灵葆雅生产的聚乙二醇干扰素α-2b,2000年和2001年分别被欧洲药物评价局(EMEA)和美国FDA批准上市用于治疗慢性丙型肝炎。欧盟目前批准佩乐能联合利巴韦林用于HIV/HCV合并感染的丙型肝炎,以及既往普通干扰素或聚乙二醇干扰素(包括聚乙二醇干扰素 α-2b或聚乙二醇干扰素α-2a)治疗失败的丙型肝炎。2004年5月,中国食品药品监督管理局(SFDA)批准佩乐能用于治疗慢性丙型肝炎,2007年2月批准佩乐能用于治疗慢性乙型肝炎。
■点评
对于世界上任何两种表面看来相似的事物,人们都希望知道它们之间的真实差异,两种药物亦如此。在丙型肝炎治疗领域,有两种美国FDA批准的标准治疗方案,它们之间的真实差异到底在哪里?过去,由于没有随机、对照、头对头比较试验而无法科学地回答这一问题。
IDEAL试验首次科学地、头对头比较了按体重给药的聚乙二醇干扰素α-2b方案和单一剂量的聚乙二醇干扰素α-2a方案治疗丙型肝炎的疗效和安全性,为丙型肝炎治疗竖立了一个新的里程碑。IDEAL试验结果的公布使以往根据两种药物各自临床试验所得出的间接比较结论显得越发失去了意义。
IDEAL试验结果的公布也完全消除了业内关于试验中利巴韦林剂量可能存在偏差的疑虑。IDEAL试验结果应该说是公正的,3070例患者中大部分(52%)接受了相同剂量的利巴韦林,聚乙二醇干扰素α-2a组有39%的患者利巴韦林剂量超过佩乐能组,而佩乐能组只有9% 的患者利巴韦林剂量超过聚乙二醇干扰素α-2a组。
IDEAL试验的主要结果表明,佩乐能标准剂量组[1.5 μg/(kg·w)]、佩乐能小剂量组[1.0 μg/(kg·w)]和聚乙二醇干扰素α-2a标准剂量组(180 μg/w)3个治疗组的持续病毒学应答率(SVR)相似,但两个聚乙二醇干扰素α-2b治疗组的复发率明显低于聚乙二醇干扰素α-2a标准剂量组。
为什么在SVR相似的情况下复发率具有重要的临床意义?复发率低意味着有更多在治疗结束时仍具有病毒学应答的患者能最终达到治愈(SVR),同时意味着医生能更准确地帮助丙型肝炎患者预测SVR,并得到患者的信赖。反之,复发率高意味着更多治疗结束后HCV RNA阴性、认为自己已经治愈的患者在随访期间HCV RNA重新转阳,疾病复发后患者将对治疗方案和给予处方的医生更加失望。因此,在SVR相似的情况下,低复发率将成为选择治疗方案的一种重要考虑因素。
IDEAL试验的详细分析结果将会在国际权威杂志上发表,我们期待进一步分析结果的陆续公布,以便为丙型肝炎治疗提供更多更强的循证医学证据。
