NAFLD:当代肝病领域的新挑战
上海交通大学附属第一人民医院脂肪肝诊治中心 范建高 施军平
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)为西方发达国家和发展中国家富裕地区慢性肝病的重要病因,该疾病与胰岛素抵抗(IR)相关的其他疾病关系密切,严重危害人类生命健康。为此,IR和NAFLD再次成为此次欧洲肝病年会的热门话题。
流行病学和自然史
美国Ong等对全美第3次健康营养调查中所发现的817例NAFLD患者和10468例对照人群进行了平均8.74年的随访,结果显示,NAFLD组有80例(9.78%)死亡,而对照组死亡1453人(13.88%),但对相关因素进行校正后发现,NAFLD组总死亡率及肝病相关死亡率均显著高于对照组,心血管疾病为 NAFLD患者的第一死因。
法国Gastaldelli等在1290例除外糖尿病、高血压和高脂血症的成人中,进行了脂肪肝指数(FLI)与IR、颈动脉内膜中层厚度(IMT)之间关系的评价。单因素分析表明,FLI与IR、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、天冬门氨酸氨基转移酶(AST)、血压、IMT呈正相关,与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和脂联素水平呈负相关。在校正其他因素后,FLI与IMT关系仍十分密切。
比利时Cotrim等报告,在1138例 NAFLD患者中,有41.3%合并代谢综合征(MS),其血清ALT、AST、?酌谷氨酰转移酶(GGT)升高率分别为55.8%、42.2%和63.1%,371例患者有肝活检资料,其中25.3%为单纯性脂肪肝,74.7%为脂肪性肝炎(NASH),71.2%患者存在不同程度的肝纤维化或肝硬化。
Da Silva等对80例肝移植患者随访发现,有56%发生MS,29%肥胖,36%糖尿病,85%高血压病,酒精性肝病患者在移植后似乎更易并发代谢紊乱。代谢紊乱,特别是糖尿病现已严重影响肝移植患者的生存率,这主要是由于心血管死亡的显著增加。
土耳其Ahishali等发现,单纯性脂肪肝(NAFL)和NASH肝活检标本的电镜下改变相似,提示NAFL也有进展为肝纤维化的风险。保加利亚Markova等对代谢综合征以及NAFLD在慢性乙型肝炎(CHB)和1型慢性丙型肝炎(CHC)患者中的流行情况研究发现,无论对于CHB患者还是基因1型CHC患者,肝脂肪变的发生仅与IR和MS相关,但肝脂肪变在CHC中更常见,在非活动性CHB患者中更严重。并且,IR和糖尿病与慢性肝炎患者进展性肝纤维化关系密切。
中国施军平等对经肝活检证实的1915例慢性HBV感染者研究发现,14%患者有肝细胞脂肪变,肝脂肪变的程度绝大多数小于30%,且代谢紊乱(而非HBV本身)为其肝脂肪变的危险因素。法国 Razzin等研究认为,NAFLD患者肝纤维化发生率与CHC相近,但前者肝纤维化程度相对较轻。
发病机制
意大利Valenti等研究发现,血清铁增加与NAFLD患者动脉粥样硬化及其并发症关系密切。澳大利亚Aigner等发现,NAFLD患者肝脏铜含量显著降低,这与肝脏铁负荷过重有关,肝组织膜铁转运蛋白ferroportin的低表达可能是NAFLD患者铁和铜代谢异常的分子调控机制。
法国Bertola等通过对人肝癌细胞株HepG2和脂肪细胞的体外研究认为,C反应蛋白(CRP)通过抑制肝细胞胰岛素信号传导以及促进脂肪细胞的脂解作用,参与NASH的发病。英国Ono等发现,NAFLD患者库普弗细胞功能受损,且与肝脂肪变的程度相关。智利Poniachik等发现,NASH患者肝脏核因子(NF-κB和AP-1)表达增强,并与IR和氧化应激相关,而 NF-κB的活化并不是通过 TLR4信号途径。西班牙Azzalini等发现,吸烟可使肥胖大鼠NASH程度加重,伴肝脏NF-κB以及基质金属蛋白酶1表达增强。
意大利Francqne等发现,在胆碱或蛋氨酸缺乏饮食饲养的大鼠中,脂肪肝通过内脏血流动力学改变,可诱发门脉高压和侧支循环。美国Stenfano等发现,线粒体功能失调参与NASH及其相关肝癌的发病。比利时Lima等通过缺乏胆碱的高脂饮食和二乙基亚硝胺成功建立了大鼠 NASH、肝纤维化以及肝细胞癌模型。日本Sakaida等则通过高脂饮食成功复制了青鳉鱼NASH模型,模型动物的肝脏脂肪合成增加并有IR和氧化应激现象。
诊断与治疗
鉴于目前NASH的诊断仍依赖于肝活检,许多学者试图寻找其他无创诊断模式。德国Vokmann等发现,肝脏多普勒血流灌注指数(DPI)联合稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)可以预测脂肪肝程度。美国Malik等对众多生化指标与 NASH肝组织损伤程度之间关系的研究发现,CK-18为NAFLD进展的重要指标。意大利 Fracazani等研究提示,血清ALT活性是唯一影响IMT进展的危险因素,而其与NAFLD的严重程度并不相关,进展性肝纤维化主要与血清铁、年龄和糖尿病相关。
法国Zelber-Sagi等报告,肝脏超声指数(HRI)诊断 NASH的敏感性和特异性分别为86%和71%。瑞典 Balmer等报告,熊去氧胆酸联合维生素E治疗38例 NASH 患者2年,结果显示,与安慰剂对照组相比,治疗组血清转氨酶水平下降,但脂联素水平升高,肝活检提示其脂肪变的程度减轻。古巴Gomez等对60例NASH患者进行临床对照试验发现,治疗半年后,尽管仅控制饮食和减轻体重就能明显改善患者的生化指标,但联合天然药物——Viusid治疗后,其肝脂肪变和炎症程度较对照组的改善更为明显。
总之,IR促进肝脂肪变的发生,而氧化应激或脂质过氧化损伤、瘦素抵抗等则可促进NAFLD的发展。NAFLD与心血管疾病之间关系密切,伴随的心血管疾病和肝硬化为导致NAFLD患者死亡的主要原因。尽管有许多新的药物正处于临床试验中,但NASH治疗进展还是很有限,主要原因是目前对导致NAFLD患者肝脏损伤的机制仍不十分明确。无论如何,这些新的研究都或多或少给了我们一些新的启示。
