一般认为系由于肝脏外界环境中的各种有害因素（主要是化学致癌物）和体内某些致癌物的长期作用，使肝细胞（或胆管细胞等）发生过度增生，导致正常结构遭受破坏而形成的一种恶性肿瘤。根据国内外大量研究资料分析，认为其发生的原因主要有以下几种：
（1）病毒性肝炎：
主要是乙型与丙型肝炎病毒感染，尤其是乙肝与乙肝病毒携带者，其原发性肝癌的发生率要比正常人高出12～100倍；约80％的肝癌患者可查到乙型肝炎的e抗原、e抗体与核心抗体三项指标皆为阳性。在肝癌的高发地区，约20％的人可能是乙型肝炎或乙肝病毒携带者。
（2）黄曲霉毒素（AFT）：
以黄曲霉素民为最重要的致癌物质。适宜于高温、高湿的气候环境中生长繁殖，尤其是夏季的霉变食物及谷物、饲料等，最易被黄曲霉菌污染而产生黄曲霉毒素，长期食用含此毒素的食物可诱发肝癌。
（3）水源污染：
饮用水质的严重污染，是肝癌发生的重要诱因之一，尤其是污染的沟水，其次为河水，井水最低。放在没有自来水设施的乡村，应提倡饮用井水。
（4）化学致癌物质：
能引起肝癌的化学物质以体亚硝基化合物为主，如亚硝肢和亚硝酸胺等。此外，农药、酒精、黄樟素等亦均能诱发肝癌。
（5）其他因素：
营养过剩（大量营养素）或营养缺乏（如维生素AB2缺乏）、血色病、寄生虫感染及遗传等，也是诱发肝癌的危险因素。
（6）免疫状态：
有人认为肝癌患者血浆中含有一种封闭因子，能抑制细胞免疫并保护肝癌细胞不受免疫细胞杀伤。现已证明，甲胎蛋白（AFP）就能抑制淋巴细胞和巨噬细胞的吞噬作用。
（7）基因突变：
近年来，还有人认为，环境中的突变原和病毒作用激发肝细胞分裂反应途径的活化，引起细胞的点突变和基因易位，是加速场细胞增殖的可能因素。
此外，肝癌的发生还与非血蛋白的核蛋白对细胞周期的调控失常，以及细胞内外因素如环核着酸、激素、多肽、生长因子及多胺等有关。
