代偿性肝硬化患者，如果检测到HBV DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV DNA水平低于2000 IU/ml（约10000 copies/ml），也应考虑治疗。失代偿肝硬化患者 迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应迅速而强效地抑制病毒，并应有效预防耐药的发生。临床症状的显著改善与病毒复制得到控制密切相关，但极晚期肝病患者可能不会从治疗中受益，应考虑进行肝脏移植。
治疗肝硬化患者不依据丙氨酸氨基转移酶（ΑLT）水平，因为ALT在疾病进展时也可能正常。干扰素α增加进展期肝硬化患者脓毒症和失代偿的发生危险，不过干扰素可用于代偿良好的肝硬化患者。此类人群尤其适合应用强效低耐药的核苷类似物，如替诺福韦或恩替卡韦。密切监测乙型肝炎病毒（HBV） DNΑ水平很重要，密切监测乙型肝炎病毒（HBV） DNΑ水平很重要，如果在治疗48周时检测到HBV DNΑ，必须通过加用第二种没有交叉耐药的药物预防耐药。如果要给予拉米夫定（由于当地医疗保险），应该加用阿德福韦或效果更好的替诺福韦。疾病恶化发生肝脏失代偿时，需要鉴别是由于依从性不好还是由于病毒耐药。肝硬化患者需要长期治疗，应仔细监测耐药和复发。临床研究表明，长期充分抑制HBV DNΑ可使患者病情稳定，从而延后甚至避免肝移植。有报告显示，部分患者肝纤维化也可逆转。
失代偿肝硬化患者应在专业肝病科接受治疗，因为抗病毒药物的应用很复杂，而且这些患者可能正在等待肝移植。对终末期肝病患者应立即开始治疗。即使HBV DNΑ水平低，为了预防周期性的复发，也应开始治疗。应采用强效、耐药性小的核苷类似物（恩替卡韦或替诺福韦）。然而，这些药物在失代偿肝硬化患者中的安全性数据还很少。经过3～6个月的治疗，患者可能出现缓慢的临床改善。但一些Child-pugh 评分或终末期肝病模型（MELD）评分高的晚期肝病患者，超过了能逆转的节点，可能病情仍然进展，核苷类似物治疗没有使其获益，可能须肝移植。在这种情况下，核苷类似物治疗可减低移植肝HBV复发的危险性。
