根据肝组织学改变,原发性非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)可分为非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)两种主要类型。前者表现为不伴或仅伴有非特异性炎症的肝脏脂肪积聚,后者在脂肪变的同时还存在肝细胞气球样变和(或)肝细胞坏死等肝损伤的表现。典型病例上述组织学改变均呈小叶中心性分布。
区分NAFL与NASH意义何在?
NASH与NAFL的临床表现和病理改变均不相同。NASH患者通常年龄较大,表现出较严重的胰岛素抵抗现象,体重指数(BMI)、空腹血清胰岛素和甘油三酯水平增高,血清高密度脂蛋白胆固醇水平降低,2型糖尿病和高血压病以及代谢综合征的检出率也增高。
NAFL不会或极少进展为肝纤维化,但NASH多可发生肝纤维化。但这一点作为一个结论应谨慎。因为现有可获得的研究随访时间都较短(对这一进展较慢的疾病,随访很少超过10年),且进行动态肝活检的病例数也较少。因此,我们并不能排除NAFL或许可能进展为NASH,从而发展为肝纤维化的可能性。此外,被认为是金标准的组织学诊断也存在着不确定性,肝活检取样误差也可导致NAFL和NASH之间的误诊。这可以解释为什么在初诊为NAFL的患者,偶尔也可见到肝纤维化。但是,一般来说,NAFL几乎不伴有明显肝纤维化,而NASH则有肝纤维化进展的可能性。
众多随访研究发现,NAFL与NASH的预后不同。无论是来自整个人群还是血清转氨酶升高的个体的随访资料均提示,NASH患者肝病相关死亡显著增加,而NAFL则与肝病死亡无密切关系。
肝活检能否明确NASH诊断?
尽管NASH组织学定义似乎比较简单,但目前即使进行了肝活检临床医师也不总能获得NASH肯定的组织学诊断。
首先,NASH的诊断并无统一标准,许多问题在病理学家中尚未达成共识。至今甚至连诊断NASH肝细胞脂肪变程度的最低标准也没有一个明确的定义。最近美国NASH临床研究工作组通过对不同的组织学损伤分别进行打分并计算总分,将NAFLD分为非NASH、临界NASH和NASH。尽管这种分类在纵向随访研究中被证明非常有效,但仍然存在缺少统一定义的缺点。当然,这首先需要病理学专家组商定出一个定义,然后测试它的可重复性,而不只是一个评分过程,仅用于反映所参与的病理学专家的可操作水平。
其次,不同病理学专家之间对NASH基本病变(如气球样变、小叶内炎症坏死灶)确认的一致性很低。尽管观察者自身的误差远小于观察者之间的误差,但这也不能被忽视。
第三,即使肝活检取出的组织块较大,取样误差也是不可避免的。这是纵向评估患者组织学改变,尤其是评估疗效的一个较重要的局限性。
最后也是最重要的,即肝活检并不适合大规模筛选,因为肝活检是一项昂贵且有损伤的检查。
有无诊断NASH的无创方法?
近来有多项
应用无创指标诊断NASH的研究,内容主要涉及胰岛素抵抗和代谢综合征相关组分。
根据胰岛素抵抗与NASH关系密切的理论,一些诊断NASH的潜在指标应运而生。Dixon等根据高血压、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)这三项指标的评分来判断NASH的有无,敏感性和特异性分别高达80%和89%。其他一些研究将糖尿病、胰岛素抵抗指数和BMI等作为NASH的独立预测因素。事实上,所有这些研究均未能建立起一套能用于临床诊断的评估体系。多数研究认为,血清转氨酶(特别是AST)升高与NASH特征性改变(炎症坏死)密切相关,但这些研究对NASH的组织学定义并不统一,研究对象及其NASH患病率(10%到50%)差异很大。
与此同时,人们正在研究更多胰岛素抵抗的敏感指标(如脂肪因子的不平衡)与NASH的关系,但目前的研究结果令人失望,不同的研究其结果并不一致。一些研究小组报道,NASH患者血脂联素水平低于NAFL患者,低脂联素水平者肝脏发生炎症坏死的可能性增加3~5倍,且该指标独立于BMI、代谢综合征指标及HOMA-IR。然而,在大规模队列研究中,这种相关性并未得到证实。Lemoine等根据理论基础(脂联素本身具有抗脂肪肝形成及抗炎症反应的作用,而在胰岛素抵抗状态下,脂肪组织产生脂联素的水平是下调的),设计出一套基于脂联素与瘦素比值的评分系统,来评估在排除了总脂肪含量的影响之后,脂联素与肝脏损伤之间的关系。初步结果显示,这一评分系统在区分NAFL与NASH方面很有成效,但这一结果仍需要大规模人群试验来验证。有两项研究发现,血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)升高对NASH的诊断有独立预测价值。同样,这一发现被另一项研究所否定。
其他一些研究的目的在于识别NASH的血清学指标。对病态肥胖患者的大量研究已显示,标准肝功能试验或人体测量指标都不能精确预测NASH。两项研究报道,NASH患者的血清透明质酸水平较高,但也存在一些疑惑,透明质酸是否能独立预测NASH或更适用于NASH相关肝纤维化的预测。在一项对80例患者进行的研究中,一种复合指标,包含年龄、BMI、女性、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、AST/ALT比值以及透明质酸,已显示出较好的预测价值。
在所有新颖或创新的指标中,有一些是值得通过试验来验证的。因为NASH特征性表现为肝线粒体和微粒体功能异常,Portincasa等在一小部分NAFLD患者中使用稳定同位素呼气试验来检测这些生化异常。其研究结果显示,酮异己酸呼气试验异常是NASH的独立预测因素,阳性预测值达90%。Feldstein等根据先前一些研究证实的结果(凋亡是NASH患者肝脏损伤的一个关键调节因子),通过测量血清细胞角蛋白-18片段来定量患者的肝细胞凋亡。在他们的研究人群中,这种方法能很好的识别NASH患者,对NASH的诊断有极高的特异性和阳性预测值。目前正对这些研究结果进行大规模多中心的队列研究验证。
所有NASH候选指标最主要的缺陷在于方法学不够优化,统计验证不足。此外,研究发现的结果——NASH与非NASH对照之间有显著差异——也并不能证明其就是有效的诊断指标。只有那些经过精心设计并作为诊断指标已被证明有效的指标才可
应用于临床。到目前为止,仅存在一种在方法论上被证明有效的NASH检测方法。该方法综合了代谢因素(尤其是BMI、甘油三酯和空腹血糖),在具体的回归公式中也包括α2-巨球蛋白和载脂蛋白A1。这一检测方法已被多项研究证实,如对来自一家三级医院的160例患者的研究,对来自非专科医院的97例患者的多中心前瞻性研究,以及对383名献血者的研究等。
综上所述,我们正进入为NAFLD患者治疗的时代,虽然步伐缓慢。评估胰岛素抵抗状态所致肝脏损伤将成为主要关注热点。肝活检大部分时候可以确诊NASH,但也并不总是正确的,且存在很多局限性,如不便于随访,根本不适用于大规模高危人群的筛选。目前,关于NASH的任何一个治疗试验都遭遇阻碍,因为治疗试验有三重要求,包括进行损伤性检查、专业人员的参与以及权威病理学家的解释。设计出一种简便而无创的筛选检查来诊断NASH,定量胰岛素抵抗相关的单纯性脂肪肝和肝纤维化,将使治疗试验变得更加容易,同时最终也更易提高非肝脏病学专家对这一公众健康问题的认识。就目前而言,肝活检没必要淘汰,而应该更好地定义其在处理策略中的地位。
